Sygnatury immunologiczne mogą przewidywać zdarzenia niepożądane związane z immunoterapią

Badanie, opublikowane 15 października w czasopiśmie Journal of Clinical Investigation, jest największym jak dotąd badaniem oceniającym sygnatury immunologiczne u pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów. Badanie obejmowało zróżnicowaną próbę 111 pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego – substancjami, które reaktywują naturalną odporność przeciwnowotworową organizmu. Zgodnie z oczekiwaniami u około 40% pacjentów wystąpiły działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Jednakże u pacjentów, u których wystąpiły te działania niepożądane, częściej stosowano kombinację inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego i występowała u nich choroba autoimmunologiczna w wywiadzie. Naukowcy odkryli także wyraźną „sygnaturę” immunologiczną u pacjentów, u których później wystąpiły zdarzenia niepożądane.

„Wzrost liczby białych krwinek, znanych jako komórki pomocnicze T 2 (Th2) i pomocnicze komórki T 17 (Th17), oraz ich odpowiednich cytokin, poprzedza rozwój działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i jest potencjalnym celem leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym wydarzeń” – mówi Mark Yarchoan, lekarz medycyny, starszy autor badania i profesor nadzwyczajny onkologii w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. Współautorem badania był Won Jin Ho, lekarz medycyny, dyrektor zakładu cytometrii mas i zastępca dyrektora Instytutu Konwergencji w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Immunoterapia poprawiła wyniki u wielu pacjentów chorych na raka. Jednak u podgrupy pacjentów otrzymujących inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego rozwijają się niszczycielskie działania niepożądane, które mogą spowodować trwałą niepełnosprawność, a nawet śmierć. Yarchoan twierdzi, że w przypadku pacjentów z zaawansowanym nowotworem, którzy wyczerpali inne możliwości leczenia, często warto zaryzykować immunoterapię.

„Rachunek staje się znacznie trudniejszy, gdy leki te stosuje się u pacjentów z uleczalnym nowotworem na wcześniejszym etapie choroby” – mówi. „Coraz częściej mamy do czynienia z sytuacjami, w których pacjenci są wyleczeni z raka, ale po leczeniu występują przez całe życie wyniszczające powikłania”.

Onkolodzy stosują leki przeznaczone do leczenia zapalenia stawów lub innych chorób autoimmunologicznych, aby leczyć te działania niepożądane. Jednak naukowcy nie znają dokładnych mechanizmów powodujących te zdarzenia niepożądane ani tego, jak najlepiej je leczyć, zauważa Yarchoan. W niektórych badaniach sprawdzano te działania niepożądane u osób chorych na raka skóry; nie obejmowały one jednak wielu pacjentów rasy czarnej, u których ryzyko zachorowania na raka skóry jest mniejsze. Yarchoan i jego współpracownicy chcieli sprawdzić, czy mogliby dowiedzieć się więcej na bardziej reprezentatywnej próbie pacjentów z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Odkryli, że wzrost Th2 i Th17 był wczesnym sygnałem ostrzegawczym dotyczącym zbliżających się zdarzeń niepożądanych. Zaobserwowali również, że rosnący poziom cytokiny interleukiny 6 (IL-6), białka przeciwzapalnego uwalnianego przez komórki odpornościowe, był najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym tego, u którego pacjenta wystąpi niepożądane zdarzenie o podłożu immunologicznym. Wyższe poziomy IL-6 były również powiązane z gorszymi wynikami terapii nowotworowej.

„IL-6 wydawał się mieć stosunek dwa do jednego” – mówi Ho. „Może odgrywać podwójną rolę w progresji raka i promowaniu niepożądanych zdarzeń immunologicznych. Nasze dane zdecydowanie potwierdzają stosowanie inhibitorów IL-6 w leczeniu zdarzeń niepożądanych o charakterze immunologicznym i zapobieganiu im”.

Aliyah Pabani, MD, MPH, adiunkt onkologii i współdyrektor zespołu ds. toksyczności związanej z układem immunologicznym w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, rozpoczęła badanie kliniczne w celu ustalenia, czy pacjenci, którzy wcześniej musieli przerwać stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego ze względu na problemy immunologiczne, działania niepożądane mogą bezpiecznie wznowić leczenie, jeśli przyjmują również inhibitory IL-6, aby zapobiec takim zdarzeniom.

„To piękny przykład podejścia zespołu Kimmel Cancer Center od stołu do łóżka” – mówi Pabani. „Nie marnujemy czasu, pracując nad przełożeniem odkryć zespołu na ulepszone terapie, które pomogą naszym pacjentom”.

Yarchoan, Ho i ich współpracownicy będą również kontynuować badania, rekrutując 500 pacjentów, aby zweryfikować zdobytą wiedzę i uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat sygnatur immunologicznych związanych z określonymi typami zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym. Chcą na przykład wiedzieć, czy cytokiny wywołujące zapalenie stawów są takie same, jak te, które powodują zapalenie wątroby.

Współautorami badania byli Chester Kao, Soren Charmsaz, Stephanie Alden, Madelena Brancati, Howard Li, Aanika Balaji, Kabeer Munjal, Kathryn Howe, Sarah Mitchell, James Leatherman, Ervin Griffin, Mari Nakazawa, Hua-Ling Tsai, Ludmila Danilova, Chris Thoburn, Jennifer Gizzi, Nicole Gross, Alexei Hernandez, Erin Coyne, Sarah Shin, Jayalaxmi Suresh Babu, George Apostol, Jennifer Durham, Brian Christmas, Maximilian Konig, Evan Lipson, Jarushka Naidoo, Laura Cappelli, Aliyah Pabani, Yasser Ged, Marina Baretti, Julie Brahmer, Jean Hoffman-Censits, Tanguy Seiwert, Elizabeth Jaffee i Won Jin Ho z Johns Hopkins. Wkład wnieśli także naukowcy z Beaumont Hospital i RCSI University Health Sciences w Dublinie w Irlandii, F. Hoffman-La Roche Ltd. i Genentech Inc.

Badanie było wspierane przez Instytut Immunoterapii Raka im. Johnsa Hopkinsa Bloomberga-Kimmela, Narodowy Instytut Raka, Narodowe Instytuty Zdrowia, Swim Across America, Narodowy Instytut Zapalenia Stawów i Chorób Mięśniowo-szkieletowych oraz Centra Doskonałości Badań nad immunoterapią (imCORE). Sieć-Genentech.

Yarchoan otrzymuje granty/wsparcie badawcze (na rzecz Johns Hopkins) od firm Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Inctyte i Genentech oraz honoraria od firm Exelixis, AstraZeneca, Replimune, Hepion Pharmaceuticals, Lantheus, Genentech i Incyte. Jest współtwórcą patentów związanych z terapeutycznymi szczepionkami przeciwnowotworowymi oraz współzałożycielem kapitałowym Adventris Pharmaceuticals, poza pracą opisaną tutaj. Relacjami tymi zarządza Uniwersytet Johnsa Hopkinsa zgodnie z jego polityką dotyczącą konfliktu interesów.