Każdego roku około 2,5 miliona ludzi cierpi na urazowe uszkodzenia mózgu (TBI), które często zwiększają ryzyko rozwoju choroby Alzheimera w późniejszym życiu.
Naukowcy pod kierownictwem Wexner Medical Center i College of Medicine z Ohio State University wykorzystali modele mysie i ludzką tkankę mózgową pośmiertnie do zbadania podstaw molekularnych, które mogą zwiększać ryzyko choroby Alzheimera po TBI.
„Ze względu na częstość występowania zarówno TBI, jak i choroby Alzheimera u ludzi, zrozumienie mechanizmu molekularnego leżącego u podstaw przejścia od TBI do choroby Alzheimera ma kluczowe znaczenie dla opracowania przyszłych terapii zmniejszających to ryzyko” – powiedział starszy autor badania, doktor Hongjun „Harry” Fu, asystent profesor neurologii w Ohio State.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie internetowym Acta Neuropathologica.
Naukowcy odkryli, że TBI zwiększa hiperfosforylację tau, astro- i mikroglejozę, dysfunkcję synaptyczną i zaburzenia poznawcze powiązane z rozwojem choroby Alzheimera. Co więcej, odkryli, że obniżenie poziomu BAG3, białka biorącego udział w usuwaniu białek na szlaku autofagii-lizosomów, przyczynia się do akumulacji hiperfosforylowanego tau w neuronach i oligodendrocytach po TBI w modelach mysich i ludzkiej pośmiertnej tkance mózgowej z historią TBI.
Stosując podejście oparte na AAV polegające na nadekspresji BAG3 w neuronach, odkryli, że nadekspresja BAG3 łagodzi hiperfosforylację tau, dysfunkcję synaptyczną i deficyty poznawcze, prawdopodobnie poprzez wzmocnienie szlaku autofagia-lizosom.
„Na podstawie naszych ustaleń wierzymy, że celowanie w neuronalny BAG3 może stanowić strategię terapeutyczną pozwalającą zapobiegać patologiom przypominającym chorobę Alzheimera lub ograniczać ją” – powiedział pierwszy autor badania Nicholas Sweeney, asystent ds. badań neurologicznych w Ohio.
Praca ta opiera się na wcześniejszych badaniach, w ramach których zidentyfikowano BAG3 jako gen centralny kontrolujący homeostazę tau w zdrowej pośmiertnej tkance ludzkiej. Zatem BAG3 może przyczyniać się do podatności komórkowej i regionalnej na patologię tau w chorobie Alzheimera, twierdzi współautor Tae Yeon Kim, doktorantka programu dla absolwentów nauk biomedycznych w Ohio.
„Ponieważ poprzednie badania na modelach tkanek ludzkich i mysich wykazały, że patologia tau nasila się po TBI, zastanawialiśmy się, czy BAG3 może być czynnikiem przyczyniającym się do akumulacji tau po TBI” – powiedział Fu. „Istotnie odkryliśmy, że dysfunkcja BAG3 przyczynia się do zakłócenia mechanizmów usuwania białek, co skutkuje akumulacją tau w modelach mysich oraz w tkankach ludzkich pośmiertnych z TBI i chorobą Alzheimera”.
Przyszłe badania będą miały na celu zweryfikowanie związku między TBI, BAG3, patologią tau, glejozą i neurodegeneracją przy użyciu nowego modelu TBI. Znany jako model inżynieryjnego przyspieszenia obrotowego indukowanego zamkniętą głową (CHIMERA), model ten naśladuje najczęstsze łagodne stany TBI u ludzi, powiedział Fu.
„Zakończenie przyszłych badań pozwoli nam lepiej zrozumieć, w jaki sposób TBI i choroba Alzheimera są ze sobą biologicznie powiązane, a także opracować nowe terapie, które mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju choroby Alzheimera po TBI” – powiedział Fu.
W skład zespołu badawczego weszli naukowcy ze stanu Ohio, Arizony, Nowego Jorku, Wirginii Zachodniej i Japonii.
Prace te były wspierane przez Departament Obrony, Narodowy Instytut ds. Starzenia się Narodowego Instytutu Zdrowia, grant zalążkowy Instytutu Badań Neurologicznych przyznany przez Uniwersytet Stanowy w Ohio oraz stypendium badawcze dla studentów studiów licencjackich na Uniwersytecie Stanowym w Ohio. Motyw chronicznego uszkodzenia mózgu .
Autorzy nie ujawniają żadnych konfliktów interesów.
