Naukowcy z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center zidentyfikowali 16 genów, dzięki którym komórki raka piersi mogą przetrwać w krwiobiegu po ucieczce z obszarów guza o niskiej zawartości tlenu. Każdy z nich jest potencjalnym celem terapeutycznym pozwalającym zatrzymać nawrót raka, a jeden… MUC1 – jest już w fazie badań klinicznych.
Wyniki badania opublikowano w Internecie 28 września w czasopiśmie Komunikacja przyrodnicza.
Głęboko w guzie, pełnym szybko dzielących się komórek, komórki nowotworowe borykają się z brakiem tlenu, co nazywa się niedotlenieniem. Komórki nowotworowe, które przetrwają w tych trudnych warunkach, w końcu szukają tego, co przegapiły, powoli przedostając się do bogatego w tlen krwiobiegu i często zasiewając przerzuty w innych częściach ciała, wyjaśnia główny autor badania, dr Daniele Gilkes, adiunkt onkologii u Johnsa Hopkinsa.
Zespół zidentyfikował 16 genów odpowiedzialnych za ochronę przed reaktywnymi formami tlenu, „czyli stresem występującym, gdy komórki dostają się do krwioobiegu” – mówi Gilkes. „Chociaż niedotlenione komórki są zlokalizowane w tak zwanym obszarze okołonekrotycznym guza – co oznacza, że znajdują się tuż obok martwych komórek – uważamy, że są w stanie migrować na wyższe poziomy (tlenu), gdzie faktycznie mogą znaleźć krwioobieg” – mówi. „Komórki zdolne przetrwać bardzo niskie stężenia tlenu lepiej radzą sobie z przetrwaniem w krwiobiegu. W ten sposób nawet po usunięciu guza czasami okazuje się, że komórki nowotworowe osiedliły się w innych częściach ciała. Niższy poziom tlenu w organizmie guz wiąże się z gorszym rokowaniem.”
Naukowcy starali się dowiedzieć, co pomaga tym komórkom po niedotlenieniu przetrwać w środowisku, które zabiłoby inne komórki nowotworowe, i które geny zostały włączone, aby ułatwić przetrwanie.
W badaniach laboratoryjnych zespół Gilkesa oznaczył niedotlenione komórki kolorem zielonym, a następnie zastosował technikę zwaną transkryptomią przestrzenną, aby zidentyfikować, które geny zostały włączone w regionie perinekrotycznym, a które pozostały włączone, gdy komórki migrowały do bardziej utlenionych obszarów guza. Porównali komórki pierwotnego nowotworu myszy z komórkami, które dostały się do krwioobiegu lub płuc. Podzbiór genów wywołanych niedotlenieniem ulegał ekspresji długo po tym, jak komórki nowotworowe uciekły z pierwotnego guza.
„Wyniki sugerują potencjał istnienia pewnego rodzaju pamięci wynikającej z narażenia na warunki niedotlenienia” – mówi Gilkes.
Nowe badania wykazały rozbieżność między tym, co dzieje się w modelach laboratoryjnych, a tym, co dzieje się w ludzkim ciele, rozwiązując zagadkę, która nurtowała naukowców. Kiedy komórki w naczyniu są niedotlenione i w krótkim czasie powracają do wysokiego poziomu tlenu, zwykle tak się dzieje zatrzymywać się ekspresję genów (wywołanych niedotlenieniem) i powrót do normy. Jednakże w przypadku nowotworów niedotlenienie może być stanem przewlekłym, a nie ostrym. Kiedy zespół Gilkesa wystawiał komórki na działanie niedotlenienia przez dłuższy czas – zwykle wystarczało pięć dni – naśladował to, co działo się w modelach mysich.
Wyniki były szczególnie przewidywalne w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), który charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem nawrotów. Naukowcy odkryli, że biopsje pacjentów z TNBC, które powtórzyły się w ciągu trzech lat, wykazały wyższy poziom białka zwanego MUC1.
W ramach swojego modelu badawczego Gilkes i zespół zablokowali MUC1 używając związku o nazwie GO-203, aby sprawdzić, czy ograniczy to rozprzestrzenianie się komórek raka piersi do płuc. Ich celem była specyficzna eliminacja agresywnych komórek przerzutowych powstałych po niedotlenieniu.
„Gdybyśmy obniżyli poziom MUC1 w tych niedotlenionych komórkach nie były już w stanie przetrwać w krwiobiegu ani w obecności reaktywnych form tlenu i tworzyły mniej przerzutów u myszy” – mówi Gilkes. Jednak w grę wchodzą inne czynniki – mówi, a dodatkowe badania będzie potrzebne, aby sprawdzić, czy to odkrycie jest prawdziwe w przypadku różnych typów nowotworów.
Ukierunkowane badanie kliniczne fazy I/II MUC1 dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami różnych typów guzów litych – w tym raka piersi, jajnika i jelita grubego – jest w toku, mówi Gilkes.
Współautorami badania byli Inês Godet, Harsh Oza, Yi Shi, Natalie Joe, Alyssa Weinstein, Jeanette Johnson, Michael Considine, Swathi Talluri, Jingyuan Zhang, Reid Xu, Steven Doctorman, Genevieve Stein-O’Brien, Luciane Kagohara, Cesar Santa – Maria i Elana Fertig z Johns Hopkins oraz Delma Mbulaiteye z programu NIDDK STEP-UP w Narodowych Instytutach Zdrowia.
Praca została sfinansowana przez Fundację na rzecz Zdrowia i Polityki Jayne Koskinas Teda Giovanisa, grant NCI/SKCCC Core nr P50CA006973, grant NCI nr 5U01CA253403-03 oraz Narodowe Centrum Onkologii.
Santa-Maria otrzymała fundusze na badania od AstraZeneca, GSK/Tesaro, Merck, Gilead, Celldex, BMS i Pfizer oraz opłaty za doradztwo od Seattle Genetics. Fertig zasiada w naukowej radzie doradczej Resistance Bio, jest konsultantem firm Merck i Mestag Therapeutics oraz otrzymał fundusze na badania od Abbvie, Inc. i Roche/Genentech. Relacjami tymi zarządza Uniwersytet Johnsa Hopkinsa zgodnie z jego polityką dotyczącą konfliktu interesów.
