Nowe związki chemiczne występujące w grzybach mogą zapewnić nowe perspektywy w leczeniu raka jelita grubego, jednego z najczęstszych i najbardziej śmiertelnych nowotworów na świecie. W dzienniku Chemia stosowanabadacze donieśli o izolacji i charakteryzacji nieznanej wcześniej klasy metabolitów (heterodimery terpenowo-nonadkowe). Jeden z tych związków skutecznie zabija komórki raka jelita grubego, atakując enzym DCTPP1, co może służyć jako potencjalny biomarker raka jelita grubego i cel terapeutyczny.
Zamiast stosowania konwencjonalnych leków cytostatycznych, które mają wiele skutków ubocznych, współczesne leczenie raka często obejmuje ukierunkowane terapie przeciwnowotworowe, skierowane na określone cząsteczki docelowe w komórkach nowotworowych. Jednak rokowania dla pacjentów z rakiem jelita grubego pozostają ponure – potrzebne są nowe cele i nowe leki.
Ukierunkowane terapie przeciwnowotworowe opierają się głównie na małych cząsteczkach roślin, grzybów, bakterii i organizmów morskich. Około połowa obecnych leków przeciwnowotworowych została opracowana na bazie substancji naturalnych. Zespół kierowany przez Ninghua Tana, Yi Ma i Zhe Wanga z China Pharmaceutical University (Nanjing, Chiny) zdecydował się zastosować Zwycięstwo dwubiegunowe S27grzyba żyjącego na roślinach, jako punkt wyjścia w poszukiwaniu nowych leków.
Zespół najpierw przeanalizował produkty metaboliczne, hodując grzyba w wielu różnych warunkach (metoda OSMAC, jeden szczep, wiele związków). Odkryli dwanaście niezwykłych struktur chemicznych należących do nieznanej wcześniej klasy związków: heterodimery terpenowo-nonadkowe, cząsteczki zbudowane z jednej jednostki terpenowej i jednej nonadowej. Szeroko występujące w przyrodzie terpeny stanowią dużą grupę związków o bardzo zróżnicowanej strukturze węglowej opartej na jednostkach izoprenowych. Nonadry to dziewięcioczłonowe pierścienie węglowe z grupami bezwodnika maleinowego. Zidentyfikowano również monomery tworzące tę klasę dimerów, zwane „bipoterprydami”, i stwierdzono, że zawierają dodatkowe nowości strukturalne (bicykliczne 5/6-nonadry z przegrupowaniami węgla).
Dziewięć z bipoterprydów było skutecznych przeciwko komórkom raka jelita grubego. Najskuteczniejszy okazał się bipoterpryd nr 2, który zabijał komórki nowotworowe równie skutecznie, jak klasyczny lek cytostatyczny Cisplatyna. W modelach mysich powodował kurczenie się guzów bez toksycznych skutków ubocznych.
Zespół zastosował różne metody do analizy mechanizmu działania leku: bipoterpryd 2 hamuje pirofosfatazę dCTP 1 (DCTPP1), enzym regulujący pulę nukleotydów komórkowych. Heterodimer wiąże się znacznie mocniej niż każdy z jego poszczególnych monomerów. Aktywność DCTPP1 jest podwyższona w niektórych typach nowotworów, sprzyjając inwazji, migracji i proliferacji komórek nowotworowych, jednocześnie hamując programowaną śmierć komórek. Może także pomóc komórkom nowotworowym oprzeć się leczeniu. Bipoterpryd 2 hamuje tę aktywność enzymatyczną i zakłóca – patologicznie zmieniony – metabolizm aminokwasów w komórkach nowotworowych.
W ten sposób zespołowi udało się zidentyfikować DCTPP1 jako nowy cel w leczeniu raka jelita grubego, a bipoterprydy jako nowych potencjalnych kandydatów na leki.
