Nowe badania przeprowadzone w laboratorium Salvino Instytutu Wistar pod kierunkiem profesora Josepha Salvino, Ph.D. – zidentyfikował nową serię inhibitorów SARS-CoV-2 Mpro, które mogą prowadzić do opracowania potencjalnych nowych metod leczenia Covid-19, które według badań przedklinicznych skutecznie hamują COVID-19 i działają synergicznie z istniejącymi terapiami antyCOVID. Ich nowe odkrycie opisano szczegółowo w artykule „Projektowanie nowatorskich i wysoce selektywnych głównych inhibitorów proteazy SARS-CoV-2” opublikowanym w czasopiśmie Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia.
Pomimo skutecznych szczepionek zatwierdzonych do stosowania na całym świecie, COVID-19 w dalszym ciągu przyczynia się do śmiertelności i zachorowalności – problem ten pogłębiają problemy z dostępem do szczepionek i terapii. Jednakże istniejące projekty leków stosowane w terapii COVID-19 stwarzają ryzyko interakcji leków i ryzyka niepełnego zahamowania wirusa.
Aby rozwiązać ten problem, Salvino – chemik medyczny w Wistar – kierował zespołem odkrywającym leki, którego celem było ulepszenie istniejącego projektu inhibitora Mpro, podejścia do terapii wirusowej, które ma na celu zapobieganie zarówno replikacji wirusa, jak i oporności na leki opartej na mutacjach celując w składnik wirusa, który reguluje jego zdolność do rozprzestrzeniania się. A ponieważ Mpro nie jest łatwą do mutacji cechą biologiczną, taką jak białko kolczaste, hamowanie Mpro może pomóc w utrzymaniu skuteczności przeciwwirusowej nawet pomiędzy różnymi odmianami.
Zespół zastosował technikę odkrywania leków, w której zastosowano „elektrofilową głowicę bojową z ketonem acyloksymetylowym” – w istocie cząsteczkę zaprojektowaną w celu identyfikacji ważnych regionów wiążących, z którymi będzie oddziaływać związek będący kandydatem na lek. Wykorzystując proces odkrywania leków, Salvino i zespół zidentyfikowali nową serię inhibitorów Mpro o większej selektywności – to znaczy bardziej niezawodnej w wywoływaniu efektu hamującego – niż istniejący na rynku inhibitor Mpro przeciwko COVID-19.
Nowe związki opracowane przez grupę skutecznie hamowały replikację wirusa in vitro przeciwko trzem różnym wariantom COVID, w tym w tkance płuc. Związek działał także synergicznie (tzn. osiągnął siłę większą niż suma swoich części) z innymi istniejącymi środkami przeciwwirusowymi w walce z wirusem. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano żadnych widocznych działań toksycznych, co stanowi pozytywne wskazanie bezpieczeństwa związku.
„Jesteśmy bardzo podekscytowani zidentyfikowaniem tak obiecującej nowej ścieżki opracowywania przyszłych terapii” – powiedział Salvino. „W miarę udoskonalania chemii poprzez dalsze testy i optymalizację, nie możemy się doczekać osiągnięcia lepszej skuteczności terapii przeciwkoronawirusowych”.
Współautorzy: Adi NR Poli, Ian Tietjen, Nitesh K. Nandwana, Joel Cassel, Troy E. Messick, Emery T. Register, Frederick Keeney, Luis J. Montaner i Joseph M. Salvino z The Wistar Institute; oraz Rajesh Rajaiah, Atul K. Verma, Kabita Pandey, Arpan Acharya i Siddappa N. Byrareddy z Centrum Medycznego Uniwersytetu Nebraski.
Prace wspierane przez: NIH przyznaje S10OD030245 i P30CA010815; Grant Kanadyjskiego Instytutu Badań nad Zdrowiem CIHR PJT-153057; oraz dotacja na inicjatywy specjalne Wspólnoty Pensylwanii – finansowanie w związku z pandemią COVID-19, SAP nr 4100089371
