Zespół bioinżynierów z Rice University opracował model matematyczny, który wyjaśnia, dlaczego interleukina-12 (IL-12) – białko o silnym działaniu wzmacniającym odporność, obiecujące w leczeniu raka – traci z czasem skuteczność, gdy jest stosowana jako środek immunoterapeutyczny. Badanie podważa długo utrzymywane założenia dotyczące zachowania IL-12 w organizmie i oferuje drogę do bezpieczniejszych i skuteczniejszych schematów dawkowania.
„IL-12 ma duży potencjał w immunoterapii nowotworów, ale skuteczne dawkowanie okazało się bardzo trudne i jest głównym powodem, dla którego terapie IL-12 z trudem osiągały oczekiwane wyniki w badaniach klinicznych prowadzonych przez ostatnie 30 lat” – powiedział Oleg Igoshin, profesor bioinżynierii i chemii oraz zastępca kierownika Katedry Bioinżynierii.
IL-12 należy do klasy białek zwanych cytokinami, których komórki odpornościowe używają do komunikowania się między sobą w celu koordynowania obrony organizmu przed antygenami. Teoretycznie IL-12 można zastosować, aby pomóc organizmowi rozpoznać komórki nowotworowe jako szkodliwe i zwiększyć zdolność układu odpornościowego do namierzania i niszczenia nowotworów. W praktyce jednak nie tylko poziom IL-12 we krwi zmniejsza się z czasem pomimo stałego dawkowania, ale także siła odpowiedzi immunologicznej indukowanej przez IL-12 ulega stopniowemu osłabieniu. Zjawisko to znane jest jako desensytyzacja.
„Zrozumienie odczulania na IL-12 jest niezbędne do opracowania skutecznej immunoterapii opartej na IL-12” – powiedział Jonathon DeBonis, doktor Rice. student bioinżynierii w Laboratorium Dynamiki Systemów Komórkowych kierowanym przez Igoshina.
DeBonis powiedział, że dwie najbardziej rozpowszechnione hipotezy dotyczące sposobu, w jaki zachodzi odczulanie na IL-12, głoszą, że przy każdej powtarzanej dawce białko albo jest szybciej usuwane z krwi, albo mniejsza jego ilość faktycznie dociera do krwi. Rozróżnienie to jest ważne przy projektowaniu schematów dawkowania, dlatego badacze zbudowali modele matematyczne w celu przewidywania poziomów IL-12 w każdym scenariuszu, a następnie porównali wyniki modelu z danymi z badań klinicznych.
„Druga hipoteza jest znacznie rzadziej proponowany w literaturze, a my jako pierwsi pokazujemy, że jest to w rzeczywistości bardziej prawdopodobny scenariusz” – stwierdził DeBonis, który jest pierwszym autorem badania dotyczącego badań opublikowanego w czasopiśmie „The New York Times” CPT: Farmakometria i farmakologia systemowa.
Odkrycia zespołu podważają ugruntowane od dawna założenie, że odczulanie wynika z efektywniejszego w miarę upływu czasu usuwania IL-12 z krwi przez organizm. Zamiast tego ich model sugeruje, że powtarzane dawki IL-12 powodują, że komórki odpornościowe w układzie limfatycznym wytwarzają więcej receptorów IL-12 – obszarów na powierzchni komórki, które wiążą się z białkiem – co powoduje, że komórki te zasadniczo gromadzą IL-12 zanim ta zostanie dostarczona. ma szansę przedostać się do krwioobiegu, gdzie może aktywować większą liczbę komórek odpornościowych i w ten sposób wywołać wzmocnioną, kaskadową odpowiedź immunologiczną.
„Ma to istotne implikacje dla projektowania terapii IL-12” – powiedział DeBonis. „Ostatecznie naszym celem jest opracowanie algorytmu, który będzie w stanie dokładnie przewidzieć narażenie na IL-12 w całym organizmie w czasie. Byłoby to cenne przy projektowaniu terapii minimalizujących ekspozycję we krwi, przy jednoczesnym utrzymaniu wysokiego poziomu IL-12 w miejscu guza. „
W kolejnej fazie badań zespół planuje dalszą rozbudowę modelu w celu przewidywania bardziej zróżnicowanych odpowiedzi immunologicznych na IL-12, co może przybliżyć badaczy do stworzenia adaptacyjnych mechanizmów dawkowania działających w czasie rzeczywistym. Praca ta wpisuje się w szerszą wizję zespołu badawczego mającą na celu optymalizację terapii biologicznych – klasy leków zawierających IL-12 pochodzących ze źródeł biologicznych, takich jak komórki, białka, przeciwciała i hormony.
„Przyszłe metody leczenia mogą ostatecznie umożliwić spersonalizowaną produkcję leków na miejscu w celu leczenia raka i innych chorób” – powiedział Omid Veiseh, profesor bioinżynierii, stypendysta Instytutu Zapobiegania i Badań nad Rakiem w Teksasie oraz dyrektor Rice Biotech Launch Pad. „Aby ta wizja stała się rzeczywistością kliniczną, potrzebujemy lepszych narzędzi predykcyjnych oraz mechanizmów wyczucia i reakcji, które pomogą w ustalaniu dawkowania w czasie”.
DeBonis wyraził uznanie dla wsparcia obliczeniowego ze strony Rice’s Center for Research Computing (CRC), które umożliwiło zespołowi przetwarzanie większych ilości danych w krótszym czasie.
„Duża część dopasowywania i optymalizacji danych, którą przeprowadzamy, jest kosztowna obliczeniowo” – powiedział DeBonis. „Wysyłając pracochłonne zadania do klastra danych, moglibyśmy szybciej przeprowadzać testy i weryfikować wyniki, co umożliwiło nam szybkie iterowanie i udoskonalanie naszych modeli”.
Badania były wspierane przez Fundację Welch (C-1995), Agencję Zaawansowanych Projektów Badawczych w dziedzinie Zdrowia (AY1AX000003) oraz nagrodę National Science Foundation (1338099) dla Rice’s CRC.
