Rak prostaty jest drugim najczęściej występującym nowotworem u mężczyzn na świecie, zaraz po raku płuc. W samych Stanach Zjednoczonych co roku diagnozuje się prawie 300 000 nowych przypadków. Podczas gdy obniżenie poziomu testosteronu i innych męskich hormonów może być skutecznym leczeniem raka prostaty, podejście to staje się nieskuteczne, gdy choroba rozwinie się do przerzutowego opornego na kastrację raka prostaty (mCRPC). Na tym etapie rak rozwija się szybko i staje się oporny na konwencjonalne terapie hormonalne i chemioterapię.
Sprytną strategią walki z mCRPC jest wykorzystanie faktu, że te komórki nowotworowe zwykle nadmiernie ekspresują białko błonowe zwane antygenem błonowym swoistym dla prostaty (PSMA). W szczególności ukierunkowana terapia alfa obejmuje przyłączenie radioaktywnego atomu, takiego jak aktynu-225 (225Ac) do związku, który silnie wiąże się z PSMA. Gdy radioaktywny atom rozpada się, emituje on cząstki alfa, które są szkodliwe dla pobliskich komórek – w tym przypadku komórek nowotworowych. Jednakże, biorąc pod uwagę, że produkcja 225Stężenie prądu jest bardzo niskie, naukowcy szukają bardziej opłacalnych alternatyw.
W niedawnym badaniu zespół badawczy pod kierownictwem profesora Tomoya Uehara z Uniwersytetu w Chiba w Japonii opracował nowy związek chemiczny do ukierunkowanej terapii alfa raka prostaty, wykorzystując inny radionuklid emitujący cząstki alfa: astat-211 (211W). Inni członkowie zespołu to Hiroyuki Suzuki i Kento Kannaka z Chiba University, a także Kazuhiro Takahashi z Fukushima Medical University. Ich odkrycia, które zostały opublikowane w tomie 9 EJNMMI Radiofarmacja i chemia 17 czerwca 2024 r. zajmiemy się jednym z głównych problemów 211Związki na bazie α do ukierunkowanej terapii alfa: deastatynacja.
Mówiąc prościej, deastatynacja odnosi się do naturalnego procesu, w którym enzymy w organizmie rozszczepiają 211Na atomie z całego związku, skutecznie oddzielając część terapeutyczną od części ukierunkowanej na PSMA. To nie tylko sprawia, że lek nie jest w stanie poradzić sobie z samym nowotworem, ale także uwalnia ładunek radioaktywny do innych tkanek w organizmie, co może uszkodzić wątrobę, żołądek i nerki.
Aby uniknąć tego problemu, naukowcy zwrócili się ku strukturze chemicznej, którą wcześniej badali. „Niedawno opracowaliśmy pochodną neopentylową z dwiema grupami hydroksylowymi, którą nazwaliśmy „strukturą NpG”, jako 211Część znakująca, która może stabilnie zachować 211„W badaniach in vivo” – wyjaśnia Uehara – „opierając się na tych wcześniejszych wynikach, wysunęliśmy hipotezę, że struktura NpG może być wykorzystana do zaprojektowania wielu 211Pochodne PSMA znakowane At.
Zespół poddał swoją teorię testowi, projektując i syntetyzując parę takich pochodnych, z których każda zawierała inny łącznik kwasu glutaminowego między strukturą NpG a regionem docelowym PSMA, mianowicie asymetryczny mocznik. Związki te nazwano NpG-L-PSMA i NpG-D-PSMA.
Najpierw naukowcy przeprowadzili testy z użyciem jodu-125 (125I) wiąże się z tymi związkami, a nie 211Biorąc pod uwagę, że 125I jest bardziej obfity i łatwiejszy do zdobycia. Poprzez eksperymenty na myszach z guzami pochodzącymi z linii komórek ludzkiego raka prostaty, odkryli, że oba (125I)I-NpG-D-PSMA i (125I)I-NpG-L-PSMA wykazywało niską akumulację w żołądku i tarczycy, co wskazuje na ich wysoką stabilność in vivo w stosunku do dejodynacji. Jednakże (125I)I-NpG-D-PSMA wykazywało większą akumulację w tkance nowotworowej niż (125I)I-NpG-L-PSMA.
Zespół przystąpił więc do przeprowadzenia kolejnej serii eksperymentów, tym razem wykorzystując (211At)At-NpG-D-PSMA. Podobnie jak jego odpowiednik zawierający jod, ten związek wykazywał wysoką akumulację w guzach i niską akumulację w ważnych organach, takich jak wątroba i żołądek.
Łącznie wyniki tych eksperymentów in vivo podkreślają potencjał NpG-D-PSMA w ukierunkowanej terapii alfa. „Nasze badanie wykazało, że struktura glikolu neopentylowego, która może stabilnie utrzymywać radiohalogeny, takie jak 211W i 125„I in vivo, może być stosowany jako środek ukierunkowany na guzy. Zastosowanie struktury neopentylowego glikolu jako radiohalogenowej cząsteczki znakującej może umożliwić produkcję leków nuklearnych dla różnych typów guzów, przyczyniając się tym samym w znacznym stopniu do dobrostanu człowieka”, podsumowuje Uehara.
