Genetyczne czynniki ryzyka choroby Alzheimera wywołują stan zapalny u kobiet

Wyniki, opublikowane 30 września w Neuronpodkreślają znaczenie uwzględnienia różnic płciowych w badaniach nad chorobą Alzheimera – jest to krok, który może ostatecznie doprowadzić do bardziej precyzyjnych i skutecznych metod leczenia.

Choroba Alzheimera dotyka miliony ludzi na całym świecie, a kobiety są nią dotknięte w nieproporcjonalnym stopniu – na tę chorobę zapada prawie dwa razy więcej kobiet w porównaniu z mężczyznami. Aby ulepszyć podejścia terapeutyczne, badacze próbują określić podstawę tych różnic w podatności. Poprzednie badania wykazały, że wariant genu o nazwie APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera w większym stopniu u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Obecne badanie skupiło się na aktywności komórkowej, która ulega nieprawidłowemu działaniu, gdy u kobiet występuje razem APOE4 i wariant genu TREM2, który również zwiększa ryzyko choroby Alzheimera. Ponieważ białka kodowane przez te geny pełnią w komórkach różnorodne funkcje, nie jest jasne, w jaki sposób poszczególne warianty przyczyniają się do podatności na tę chorobę.

„Chociaż są to dwa z najsilniejszych czynników ryzyka AD, niewiele wiadomo na temat tego, jak zwiększają ryzyko choroby i nieczęsto badano je razem” – powiedział starszy autor dr Li Gan, dyrektor Instytutu Badań nad Chorobą Alzheimera im. Helen i Roberta Appelów Institute oraz Burton P. i Judith B. Resnick – wybitny profesor chorób neurodegeneracyjnych w Instytucie Badań nad Mózgiem i Umysłem rodziny Feil w Weill Cornell Medicine. „Naszym celem było połączenie tych czynników ryzyka, aby podkreślić, które ścieżki ulegają zmianie, gdy ryzyko choroby jest największe”.

Dr Gan i jej zespół, w tym główna autorka dr Gillian Carling, która w czasie badania była absolwentką Weill Cornell Medicine Graduate School of Medical Sciences, ustaliła mysie modele choroby Alzheimera przenoszące ludzkie wersje APOE4 i TREM2 R47H, rzadki wariant, który zwiększa ryzyko AD 2-4,5-krotnie. Myszy były również nosicielami mutacji, która prowadzi do rozwoju skupisk białka tau – obfitego w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera i ściśle powiązanego z pogorszeniem funkcji poznawczych u pacjentów. Zespół zbadał myszy w wieku 9–10 miesięcy, mniej więcej odpowiadającym średniemu wiekowi ludzi, aby ocenić, w jaki sposób te warianty genetyczne wpływają na zdrowie mózgu.

Odkryli, że samice myszy, ale nie samce, z APOE4 i TREM2 R47H wykazywały znaczne uszkodzenie obszaru mózgu, który odgrywa ważną rolę w myśleniu i pamięci. Uszkodzenie to obejmowało poważniejsze skupiska białka tau w porównaniu z myszami bez tych kombinacji genów.

Naukowcy przypisali uszkodzenia w mózgach kobiet komórkom odpornościowym mózgu, zwanym mikroglejem. Zwykle mikroglej chroni mózg, ale w tym przypadku stał się „starzejący”, co odnosi się do starzejących się komórek, które utraciły zdolność do prawidłowego funkcjonowania. Zamiast oczyszczać uszkodzone komórki i grudki białek, te starzejące się mikrogleje pozostają w pobliżu i uwalniają zapalne substancje chemiczne poprzez szlak znany jako cGAS-STING. Warto zauważyć, że badanie wykazało, że te szkodliwe skutki były bardziej widoczne u samic myszy, co pokrywa się z doniesieniami, że APOE4 stwarza większe ryzyko dla kobiet niż dla mężczyzn.

„Nasze badania wykazały, że gdy u kobiet z agregatami tau połączy się dwa czynniki ryzyka choroby Alzheimera, szlak cGAS-STING ulega silnej aktywacji” – stwierdziła dr Carling. Tłumienie tego szkodliwego szlaku obniżyło szkodliwe czynniki zapalne i uratowało fenotyp starzenia się w mikrogleju.

Badanie podkreśla potrzebę uwzględnienia różnic między płciami w badaniach i leczeniu choroby Alzheimera, twierdzą naukowcy, ponieważ choroba może postępować inaczej u mężczyzn i kobiet, w związku z czym może wymagać dostosowanego podejścia, skomentowała dr Gan.

Identyfikując rolę szlaków immunologicznych, takich jak cGAS-STING, w postępie choroby Alzheimera, szczególnie u osób z wariantami genetycznymi wysokiego ryzyka, badacze mają nadzieję otworzyć drzwi do nowych strategii leczenia i potencjalnej profilaktyki.