Jak immunoterapia nowotworowa może powodować zapalenie serca u niektórych pacjentów

Pojawiające się w Naturawyniki należą do najwcześniejszych tłumaczeń uzyskanych przez Służbę ds. Severe Immunotherapy Complications (SIC) and Clinical-Translational Research Effort, która ma siedzibę w Mass General Cancer Center i obejmuje badaczy z szerokiego kręgu badaczy. Jest to pierwszy tego rodzaju program w Ameryce Północnej, rozpoczęty w 2017 roku, którego celem jest poprawa diagnostyki, leczenia i zrozumienia poważnych powikłań immunoterapii, które mogą dotyczyć niemal każdego układu narządów. Zespół skupił się na zapaleniu mięśnia sercowego jako jednym z pierwszych projektów badawczych, ponieważ pomimo tego, że jest jednym z rzadszych powikłań związanych ze stosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI), jest ono najbardziej śmiertelne.

Co ważne, odkrycia te dostarczają pierwszych dowodów na reakcję immunologiczną w sercu, różniącą się od odpowiedzi immunologicznej w guzie, co sugeruje, że ukierunkowane terapie mogą być w stanie zaradzić zapaleniu mięśnia sercowego, umożliwiając jednocześnie pacjentom kontynuację potencjalnie ratującej życie immunoterapii przeciwnowotworowej . Wyniki podkreślają również możliwe cele terapeutyczne, co wzmacnia uzasadnienie trwającego badania klinicznego rozpoczętego niedawno w MGH, którego celem jest testowanie leku na tego rodzaju zapalenie serca.

U około 1 procent pacjentów leczonych ICI – ponad 2000 osób rocznie w USA – rozwinie się zapalenie mięśnia sercowego, a wśród pacjentów leczonych skojarzeniem niektórych leków immunoterapeutycznych liczba ta wzrasta do prawie 2 procent. Zapalenie mięśnia sercowego w 50 procentach przypadków prowadzi do niebezpiecznych zdarzeń sercowych, takich jak arytmia i niewydolność serca, a około jedna trzecia osób, u których rozwinie się ta choroba, umrze z jej powodu pomimo obecnych metod leczenia. Ponadto metody leczenia i opieki wspomagającej stosowane w przypadku innych postaci zapalenia mięśnia sercowego, takich jak wirusowe zapalenie mięśnia sercowego, nie działają w przypadku tego typu.

„Nie mamy obecnie świetnych rozwiązań, które mogłyby pomóc tym pacjentom, dlatego staramy się zrobić wszystko, aby wyłączyć układ odpornościowy i odwrócić zapalenie mięśnia sercowego, ale jest to nieprecyzyjne podejście, które wiąże się z ryzykiem” – stwierdziła współautorka badania Alexandra-Chloé Villani, członek instytutu w Broad, badacz w rodzinie Krantz ds. badań nad rakiem oraz w Centrum Immunologii i Chorób Zapalnych w MGH, a także adiunkt medycyny w Harvard Medical School, który kieruje przedsięwzięciami badawczymi dotyczącymi translacji związanymi z usługą SIC w MGH. „Nasze wyniki dają bardziej szczegółowy obraz tego, co dzieje się w sercu i sugerują nowe, intrygujące sposoby poprawy opieki nad pacjentem”.

„Zapalenie mięśnia sercowego spowodowane inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego stanowi dla nas główną przeszkodę kliniczną” – stwierdziła współautorka Kerry Reynolds, dyrektor kliniczny onkologii szpitalnej w MGH, dyrektor SIC Service i adiunkt medycyny w Harvard Medical School. „To badanie zmienia zasady gry i toruje drogę do odkrycia przyczyn tych powikłań. Jesteśmy niezwykle wdzięczni każdemu pacjentowi, który nawiązał z nami współpracę, wszystkim osobom zaangażowanym w ich opiekę kliniczną, a także wyjątkowemu zespołowi w naszym laboratorium, który umożliwiło przeprowadzenie tych badań.”

„Ta praca zapewnia biologiczną podstawę do testowania bardziej ukierunkowanych terapii zapalenia mięśnia sercowego wywołanego inhibitorem punktu kontrolnego odporności. Artykuł ten stanowi duży krok naprzód, ponieważ musimy lepiej zrozumieć tę toksyczność, a to doprowadzi do lepszych wyników” – powiedział współautor -starszy autor Tomas Neilan, profesor nadzwyczajny medycyny w Harvard Medical School i dyrektor Programu Kardio-Onkologicznego oraz współdyrektor Centrum Badań nad Obrazowaniem Układu Sercowo-Naczyniowego w Mass General.

Korzyści i ryzyko

Około jedna trzecia pacjentów chorych na raka w Stanach Zjednoczonych kwalifikuje się do otrzymania rewolucyjnych leków znanych jako inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI), które należą do klasy leków immunoterapeutycznych, które hamują układ odpornościowy organizmu, umożliwiając mu walczyć z rakiem.

Zagrożenie poważnymi powikłaniami i wyzwanie, jak sobie z nimi poradzić, rośnie w miarę jak każdego roku coraz więcej pacjentów poddawanych jest leczeniu ICI. W 2020 r. ponad 230 000 pacjentów w USA było leczonych ICI, a od tego czasu liczba ta prawdopodobnie wzrosła, ponieważ FDA zatwierdziła ponad 80 wskazań do stosowania tych leków. U większości pacjentów przyjmujących jeden lub więcej leków ICI wystąpi co najmniej jedna postać toksyczności i, w zależności od podanego leku, u 10 do ponad 50% wystąpią poważne powikłania. Powikłania mogą być trudne do zatrzymania lub odwrócenia, nawet jeśli leczenie zostanie przerwane, a po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów może rozwinąć się zagrażające życiu zapalenie narządów. Lekarze nie mają obecnie skutecznych terapii celowanych, dlatego często muszą przerywać terapię przeciwnowotworową lub podawać duże ilości sterydów, które mają swoje własne niepożądane skutki uboczne, takie jak obniżenie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego ICI.

Jedno z najbardziej przerażających powikłań immunoterapii, zapalenie mięśnia sercowego w punkcie kontrolnym, jest znacznie bardziej niebezpieczne dla pacjentów niż zapalenie mięśnia sercowego z innych przyczyn i nie jest jasne, dlaczego. „Odkąd niecałe dziesięć lat temu po raz pierwszy zaobserwowaliśmy zapalenie mięśnia sercowego w punkcie kontrolnym, była to w dużej mierze czarna skrzynka” – powiedział współautor Daniel Zlotoff, kardiolog i asystent medyczny w MGH oraz stażysta podoktorski w laboratorium Villani. „Dopiero teraz zaczynamy odpowiadać na podstawowe pytania biologiczne, co, mamy nadzieję, rzuci światło na optymalne metody leczenia, dzięki którym będzie ono bardziej tolerowane i poprawi wyniki dla pacjentów”.

W nowym badaniu naukowcy pobrali krew od osób, u których rozwinęło się zapalenie mięśnia sercowego podczas terapii ICI i zgodzili się na udział w badaniu, a od niektórych z nich pobrali także sparowane serce i tkankę nowotworową. Gdy pacjenci przechodzili procedury diagnostyczne w SIC Service lub po tym, jak ulegli chorobie, pobierano próbki i szybko wysyłano do laboratorium, gdzie zespół badawczy przeprowadził analizę sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek wraz z mikroskopią, analizą proteomiczną i badaniem limfocytów T. sekwencjonowanie receptorów w celu identyfikacji komórek zaangażowanych w wywoływanie i podtrzymywanie procesów zapalnych związanych z zapaleniem mięśnia sercowego.

W tkance serca pacjentów zespół zaobserwował zwiększoną ekspresję szlaków molekularnych, które pomagają rekrutować i zatrzymywać komórki odpornościowe zaangażowane w stan zapalny. Zaobserwowali także wzrost liczebności kilku podzbiorów komórek odpornościowych, a także wzrost liczebności pewnych grup komórkowych składających się ze specyficznych cytotoksycznych limfocytów T, konwencjonalnych komórek dendrytycznych (cDC) i fibroblastów zapalnych, które znaleziono razem w sercach pacjentów z aktywną chorobą. We krwi odkryli zmniejszenie liczby plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych, cDC i komórek linii B wraz ze zwiększoną liczbą innych jednojądrzastych fagocytów.

Zespół przeanalizował także receptor komórek T, unikalny kompleks białkowy, który wiąże się z obcymi cząsteczkami zwanymi antygenami i reaguje na nie. Receptory komórek T występujące w zajętej tkance serca różniły się od receptorów obserwowanych w nowotworach, co różni się od ustaleń innych badaczy, którzy sugerowali, że odpowiedź immunologiczna w sercu pacjenta i w guzie była taka sama. Zespół nie znalazł również dowodów na to, że receptory komórek T rozpoznają białko α-miozyny, o którym wcześniej donoszono, że jest kluczowym antygenem wywołującym zapalenie mięśnia sercowego w punkcie kontrolnym. Wyniki te sugerują, że receptory komórek T najliczniejsze w dotkniętej tkance serca rozpoznają nieokreślone antygeny. W przyszłych pracach naukowcy mają nadzieję zidentyfikować konkretne antygeny odgrywające rolę w sercu i nowotworze oraz rozróżnić, czy są to normalne białka, zmutowane białka nowotworowe, obce cząstki, takie jak wirusy, czy może coś nowego.

„Ponieważ reakcje nowotworu i serca są różne, napawa nas nadzieją, że pewnego dnia uda nam się rozdzielić te dwie choroby i leczyć je oddzielnie” – powiedział współautor Steven Blum, onkolog z MGH i stażysta podoktorski w laboratorium Villani. „Jesteśmy szczególnie wdzięczni pacjentom, którzy chcą wziąć udział w badaniu. Ostatecznie jest to największy dar, jaki pacjent może dać na badania”. Naukowcy przyznają, że taki wynik był możliwy tylko dzięki istotnemu wkładowi członków MGH i Broad, którzy prowadzą program szybkiej autopsji opracowanego przez Dejana Jurica, oraz szpitalnego zespołu patologów, w szczególności Jamesa Stone’a.

Wzór podtypów limfocytów T we krwi wskazuje również, które osoby są bardziej narażone na zapalenie mięśnia sercowego, co sugeruje, że pomiary krwi będą mogły pewnego dnia zostać wykorzystane do oznaczenia pacjentów o podwyższonym ryzyku, których należy ściśle monitorować lub całkowicie unikać immunoterapii. . Odkryli także limfocyty T we krwi obwodowej, które pochodzą z serca i korelują z ciężkością choroby. Odkrycie otwiera drogę do opracowania diagnostycznego badania krwi, które mogłoby zastąpić inwazyjną biopsję serca u pacjentów z podejrzeniem zapalenia mięśnia sercowego.

Praca stanowi również wsparcie dla trwającego badania klinicznego (ATRIUM, NCT05335928) opartego na MGH, badającego zastosowanie leku na zapalenie stawów, abataceptu, w celu kontrolowania zapalenia mięśnia sercowego u tych pacjentów. „Zawsze zależy nam na lepszych wynikach leczenia pacjentów, ale potrzebujemy twardych dowodów z badań klinicznych na temat sposobów leczenia stanu zapalnego przy jednoczesnym zachowaniu odpowiedzi przeciwnowotworowej” – powiedział Reynolds. „Te mapy komórek pomagają nam wskazać, co powinniśmy badać w badaniach klinicznych”.

Lecząc i badając powikłania w różnych układach narządów, badacze mają nadzieję znaleźć zarówno odrębne, jak i wspólne mechanizmy, które mogą rzucić światło na zdarzenia niepożądane, które u tych pacjentów wpływają na różne części ciała, często jednocześnie. Naukowcy pracują także nad zrzeszeniem innych instytucji, których wspólnym celem jest poprawa immunoterapii i opieki nad pacjentami chorymi na nowotwory, a także zapewniają wytyczne dotyczące podobnych działań w innych miejscach.

„Trzeba pamiętać, że leki immunoterapeutyczne to cudowne leki ratujące życie i pacjenci nie powinni się ich bać” – powiedział Villani. „Musimy tylko sprawić, by działały lepiej, abyśmy mogli zmaksymalizować korzyści z leczenia przeciwnowotworowego, minimalizując jednocześnie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych”.

Inne osoby kierujące badaniem to współautorzy Neal Smith, Isabela Kernin i Swetha Ramesh oraz współautorka Molly Thomas.