Które szczepy gruźlicy są najbardziej zakaźne?

Wyniki badań, przeprowadzonych pod kierownictwem naukowców z Harvard Medical School i opublikowanych 1 sierpnia w Mikrobiologia natury, dostarczają pierwszego niezbitego dowodu na długotrwałe obserwacje, które skłoniły naukowców do podejrzeń, że patogen, miejsce i żywiciel ludzki współdziałają ze sobą, tworząc charakterystyczną zależność, która wpływa na ryzyko zakażenia i powoduje różnice w podatności na zakażenie.

Naukowcy twierdzą, że wyniki ich badań wzmacniają hipotezę, która od dawna funkcjonuje w tej dziedzinie, mówiącą o tym, że konkretne bakterie i ich ludzcy gospodarze najprawdopodobniej współewoluowali przez setki lub tysiące lat.

Wyniki mogą również pomóc w opracowaniu nowych metod zapobiegania i leczenia gruźlicy, podstępnego patogenu, który według Światowej Organizacji Zdrowia co roku zaraża ponad 10 milionów osób i powoduje ponad milion zgonów na całym świecie.

W obecnej analizie, uważanej za pierwsze kontrolowane porównanie zakaźności szczepów gruźlicy w populacjach o mieszanym pochodzeniu geograficznym, naukowcy stworzyli niestandardową kohortę badawczą, łącząc akta przypadków pacjentów z gruźlicą w Nowym Jorku, Amsterdamie i Hamburgu. Dzięki temu uzyskali wystarczająco dużo danych, aby zasilić swoje modele.

Analiza wykazała, że ​​u osób mających bliskie kontakty domowe z osobami, u których zdiagnozowano szczep gruźlicy pochodzący z geograficznie ograniczonego rodowodu, wskaźnik zakażenia był o 14 procent niższy, a wskaźnik rozwoju aktywnej postaci gruźlicy o 45 procent niższy w porównaniu z osobami narażonymi na szczep pochodzący z szeroko rozpowszechnionego rodowodu.

Badanie wykazało również, że szczepy o wąskim zasięgu geograficznym znacznie częściej zakażają osoby mające swoje korzenie w rodzimym regionie geograficznym bakterii niż osoby spoza tego regionu.

Naukowcy odkryli, że prawdopodobieństwo zakażenia spadło o 38 procent, gdy kontakt został wystawiony na ograniczony patogen z regionu geograficznego, który nie pasuje do pochodzenia osoby, w porównaniu z sytuacją, gdy osoba została wystawiona na ograniczony mikrob z regionu, który pasuje do jej kraju ojczystego. Dotyczyło to osób, które same mieszkały w regionie, oraz osób, których oboje rodzice mogli prześledzić swoje dziedzictwo do tego regionu.

Naukowcy twierdzą, że to powinowactwo patogenu do gospodarza wskazuje na wspólną ewolucję ludzi i drobnoustrojów, przy czym pewne cechy biologiczne sprawiają, że obie strony są bardziej kompatybilne, zwiększając jednocześnie ryzyko infekcji.

„Skala tego efektu jest zaskakująco duża” – powiedziała Maha Farhat, Gilbert S. Omenn, MD ’65, PhD Associate Professor of Biomedical Informatics w Blavatnik Institute w HMS. „To dobry wskaźnik, że wpływ na zdrowie publiczne jest znaczący”.

Dlaczego różnice są ważne

Dzięki rosnącemu wykorzystaniu sekwencjonowania genetycznego naukowcy zaobserwowali, że nie wszystkie krążące szczepy są sobie równe. Niektóre linie są szeroko rozpowszechnione i odpowiedzialne za większość przypadków gruźlicy na całym świecie, podczas gdy inne są powszechne tylko w kilku ograniczonych obszarach. Biorąc pod uwagę złożoną naturę transmisji gruźlicy w miejscach o wysokiej zapadalności, gdzie ludzie często mają wielokrotne narażenie na różne linie, naukowcy nie byli w stanie porównać szczepów w podobnych warunkach i musieli spekulować na temat możliwych wyjaśnień różnic między szczepami.

Wiele czynników zwiększa ryzyko zarażenia się gruźlicą w wyniku bliskiego kontaktu. Jednym z najlepszych prognostyków tego, czy dana osoba zaraża swoje bliskie kontakty, jest obciążenie bakteryjne, mierzone za pomocą badania zwanego mikroskopią rozmazu plwociny, które pokazuje, ile bakterii dana osoba przenosi w swoim układzie oddechowym.

Jednak nowe badanie wykazało, że w przypadku szczepów ograniczonych geograficznie, to, czy dana osoba ma przodków, którzy mieszkali tam, gdzie szczep jest powszechny, było jeszcze większym predyktorem ryzyka infekcji niż obciążenie bakteryjne w plwocinie. W przypadkach analizowanych w badaniu ryzyko wspólnego pochodzenia przewyższało nawet ryzyko wynikające z cukrzycy i innych przewlekłych chorób, o których wcześniej wykazano, że czynią ludzi bardziej podatnymi na infekcje.

Wyniki te potwierdzają rosnącą liczbę dowodów na to, że należy zwracać uwagę na duże zróżnicowanie pomiędzy różnymi liniami gruźlicy i na szczegóły dotyczące interakcji różnych linii gruźlicy z różnymi populacjami żywicieli.

Poprzednie badania wykazały, że niektóre grupy genetyczne gruźlicy są bardziej podatne na rozwój lekooporności i że szczepionki przeciw gruźlicy wydają się działać lepiej w niektórych miejscach niż w innych. Istnieją również dowody na to, że niektóre schematy leczenia mogą być lepiej dostosowane do niektórych szczepów gruźlicy niż do innych.

„Te wyniki podkreślają, jak ważne jest zrozumienie, co sprawia, że ​​różne szczepy gruźlicy zachowują się tak odmiennie od siebie i dlaczego niektóre szczepy wykazują tak bliskie powinowactwo do określonych, spokrewnionych grup ludzi” – powiedział Matthias Groeschel, pracownik naukowy w dziedzinie informatyki biomedycznej w laboratorium Farhata w HMS, lekarz rezydent w Charité, szpitalu uniwersyteckim w Berlinie i pierwszy autor badania.

Oprócz analizy danych klinicznych, genomicznych i dotyczących zdrowia publicznego, naukowcy przetestowali również zdolność różnych szczepów gruźlicy do zakażania ludzkich makrofagów, rodzaju komórek odpornościowych, które gruźlica przejmuje, aby wywołać infekcję i chorobę. Naukowcy wyhodowali komórki od dawców z różnych regionów. Ponownie linie komórkowe od osób o pochodzeniu odpowiadającym rodzimemu siedlisku ograniczonego szczepu bakterii gruźlicy były bardziej podatne na zarazki niż komórki od osób spoza tego obszaru, co odzwierciedla wyniki ich badania epidemiologicznego.

Jak twierdzą naukowcy, do tej pory większość eksperymentów nad interakcją między ludzkimi komórkami odpornościowymi a gruźlicą nie porównywała interakcji gruźlicy z komórkami gospodarzy z innych populacji lub miejsc.

Chociaż eksperyment ten nie został zaprojektowany w celu uzyskania wglądu w mechanizm leżący u podstaw powinowactwa między populacjami ludzi i gruźlicy dzielącymi pochodzenie geograficzne, podkreśla on znaczenie stosowania wielu szczepów gruźlicy i komórek z różnych populacji w celu informowania o leczeniu i profilaktyce. Wskazuje on również na potrzebę bardziej podstawowych badań w celu zrozumienia różnic genomicznych i strukturalnych w sposobie, w jaki komórki bakteryjne i gospodarza łączą się ze sobą, powiedzieli naukowcy.

„Bardzo ważne jest, aby docenić, że ogromna różnorodność genetyki człowieka i gruźlicy może znacząco wpłynąć na to, jak ludzie i drobnoustroje reagują na siebie nawzajem oraz na takie rzeczy jak leki i szczepionki” — powiedział Farhat. „Musimy to uwzględnić w naszym myśleniu o chorobie”.

„Jesteśmy na samym początku doceniania znaczenia tej różnorodności” – powiedział Groeschel. „Jest jeszcze wiele do nauczenia się na temat tego, jak może ona wpływać na skuteczność leków, szczepionek i przebieg choroby u różnych szczepów”.

Postępy w sekwencjonowaniu genów tworzą nową zagadkę

Choć blisko spokrewnione, ale odrębne grupy genetyczne gruźlicy odkryto przy użyciu bardziej tradycyjnych metod genotypowania, powszechne stosowanie sekwencjonowania całego genomu przez departamenty zdrowia publicznego na całym świecie pozwoliło lekarzom i naukowcom lepiej profilować zarazki gruźlicy oraz śledzić epidemie i lekooporność na podstawie badań genetycznych.

Uświadomienie sobie, że silnie zlokalizowane plamy nie rozprzestrzeniają się dobrze na inne regiony, doprowadziło badaczy do spekulacji, że szczepy ograniczone regionalnie są mniej zakaźne niż szczepy szeroko rozpowszechnione. Ponieważ ograniczone szczepy utrzymywały się w swoich ograniczonych zakresach, niektórzy badacze spekulowali, że zlokalizowane populacje bakterii mogły współewoluować z ich ludzkimi gospodarzami, czyniąc różne populacje ludzkie bardziej podatnymi na różne typy gruźlicy. Może to również oznaczać, jak przypuszczali badacze, że różne szczepy gruźlicy będą miały różną podatność na różne metody leczenia i szczepionki. Na przykład strukturalne różnice w kształcie bakterii mogą uniemożliwiać niektórym lekom skuteczne wiązanie się z bakteriami z różnych szczepów.

Do niedawna te hipotezy były niemal niemożliwe do przetestowania, biorąc pod uwagę różnice między warunkami kulturowymi i środowiskowymi, które mogą wpływać na wskaźniki zakażeń w różnych społecznościach i innych częściach świata. Ponadto fakt, że ograniczone plamy tak rzadko oddalały się od domu, utrudniał zebranie wystarczającej ilości danych do pomiaru różnic między szczepami.

Interdyscyplinarna nauka rozwiązuje sprawę

Aby pokonać te przeszkody, zespół badawczy nawiązał współpracę z departamentami zdrowia publicznego i zespołami badawczymi ze Stanów Zjednoczonych, Holandii i Niemiec, aby zgromadzić ogromną bazę danych integrującą raporty przypadków gruźlicy, profile genetyczne patogenów i zapisy zdrowia publicznego dotyczące wskaźników zakażeń wśród bliskich kontaktów. Analiza obejmowała również dane demograficzne dotyczące sieci społecznych osób zakażonych, aby ocenić, w jaki sposób różne linie genetyczne gruźlicy rozprzestrzeniają się w innych populacjach. Łącznie badanie objęło 5256 przypadków gruźlicy i 28 889 bliskich kontaktów.

„To badanie jest świetnym przykładem tego, dlaczego tak ważne jest, aby naukowcy współpracowali z wieloma różnymi partnerami” — powiedział Groeschel. „Udało nam się połączyć dane dotyczące zdrowia publicznego z trzech dużych miast i wykorzystać potężne narzędzia biologii obliczeniowej, do których mamy dostęp w medycynie akademickiej, aby odpowiedzieć na skomplikowane pytanie, które ma ważne implikacje dla zdrowia publicznego i biologii ewolucyjnej, rozwoju szczepionek i badań nad lekami”.