W badaniach przedklinicznych zespół badaczy z Mount Sinai Health System w Nowym Jorku i City of Hope w Los Angeles przedstawia nowe odkrycia dotyczące kombinacji terapeutycznej, która regeneruje ludzkie komórki beta produkujące insulinę, zapewniając potencjalne nowe leczenie cukrzycy. Odkrycia zostały opublikowane dzisiaj w Medycyna translacyjna nauki.

Prace te, prowadzone przez dr Andrew F. Stewarta, profesora medycyny Irene i dr Arthura M. Fishberga oraz dyrektora Mount Sinai Diabetes, Obesity and Metabolism Institute, rozpoczęły się w Icahn School of Medicine w Mount Sinai w 2015 r. Badania były wysiłkiem zespołowym. Adolfo Garcia-Ocaña, dr, były profesor w Mount Sinai, który obecnie pracuje w City of Hope, wiodącym ośrodku badawczym w dziedzinie cukrzycy i jednej z największych organizacji zajmujących się badaniami i leczeniem raka w Stanach Zjednoczonych, jest przewodniczącym Ruth B. i Roberta K. Lanman Chair in Gene Regulation and Drug Discovery Research oraz przewodniczącym Department of Molecular & Cellular Endocrinology, a jego zespół badawczy zaprojektował badania i przeprowadził nowe, obszerne i szczegółowe modele przeszczepów zwierząt i leczenia farmakologicznego przy użyciu komórek beta od dawców. Ostateczne badania odbyły się w City of Hope w 2023 r.

Do badań naturalny produkt harmina, który występuje w niektórych roślinach, został połączony z szeroko stosowaną klasą terapii cukrzycy typu 2 zwaną agonistami receptora GLP1. Naukowcy przeszczepili niewielką liczbę ludzkich komórek beta myszom, które nie miały układu odpornościowego i które również służyły jako standardowy model cukrzycy typu 1 i typu 2; myszy te leczono terapią skojarzoną, a ich cukrzyca została szybko odwrócona. Co uderzające, liczba ludzkich komórek beta wzrosła o 700 procent w ciągu trzech miesięcy dzięki tej kombinacji leków.

„Po raz pierwszy naukowcy opracowali lek, który jak udowodniono, zwiększa liczbę komórek beta u dorosłych ludzi żywy. „Te badania dają nadzieję na wykorzystanie przyszłych terapii regeneracyjnych w celu potencjalnego leczenia setek milionów osób chorych na cukrzycę” – powiedział dr Garcia-Ocaña, autor korespondencyjny artykułu.

„To niezwykłe, że przez ostatnie 15 lat mogliśmy obserwować rozwój tej historii” – powiedział dr Stewart, który wraz z Peng Wangiem, doktorem nauk medycznych (endokrynologia, cukrzyca i choroby kości) w Icahn Mount Sinai, opracował i przeprowadził pierwsze badanie leków o wysokiej przepustowości, które doprowadziło do odkrycia harminy opisanej w Medycyna naturalna w 2015 r. „Stały postęp od najbardziej podstawowej ludzkiej biologii komórek beta, poprzez robotyczne przesiewowe badania leków, a teraz przejście do badań na ludziach, ilustruje zasadniczą rolę lekarzy-naukowców w środowisku akademickim i farmaceutycznym”.

Hodowanie nowych komórek beta

Ponad 10 procent światowej populacji dorosłych cierpi na cukrzycę, chorobę charakteryzującą się wysokim poziomem cukru we krwi. Zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2, zmniejszenie zarówno ilości, jak i jakości produkujących insulinę komórek beta powoduje wysoki poziom cukru we krwi. Niestety, żadna z wielu powszechnie stosowanych terapii cukrzycy nie jest w stanie zwiększyć liczby ludzkich komórek beta, a zatem nie może całkowicie odwrócić cukrzycy.

Na szczęście większość osób z cukrzycą ma pewne resztkowe komórki beta, co zainspirowało zespół badawczy do poszukiwania sposobów na przywrócenie ich liczby. Zespół wcześniej wykazał, że kilka różnych inhibitorów enzymu w komórkach beta o nazwie DYRK1A może indukować proliferację dorosłych ludzkich komórek beta w szalce do hodowli tkankowej przez kilka dni. Jednak przed tym badaniem nikt nie wykazał zdolności do zwiększania liczby ludzkich komórek beta żywy w przeszczepach ludzkich wysepek stosowanych w modelu zwierzęcym przez wiele miesięcy.

Aby dokładnie zmierzyć masę ludzkich komórek beta w przeszczepach wysepek, zespół zwrócił się do Sarah A. Stanley, MBBCh, PhD, profesor nadzwyczajny medycyny (endokrynologia, cukrzyca i choroby kości) i neurologii, w Icahn Mount Sinai. Korzystając z zaawansowanego narzędzia do mikroskopii laserowej o nazwie iDISCO+, które skutecznie czyni biologiczną tkankę przezroczystą, dr Stanley zauważyła, że ​​masa komórek beta została drastycznie zwiększona dzięki mechanizmom, które obejmowały zwiększoną proliferację, funkcję i przeżycie ludzkich komórek beta. Technologia ta umożliwiła po raz pierwszy dokładną i rygorystyczną ilościową ocenę przeszczepionych ludzkich komórek beta.

Przełożenie wyników na praktykę kliniczną

Zespół Mount Sinai niedawno zakończył fazę 1 badań klinicznych harminy u zdrowych ochotników, aby przetestować jej bezpieczeństwo i tolerancję. W tym samym czasie Robert J. DeVita, PhD, profesor nauk farmakologicznych i dyrektor Marie-Josée and Henry R. Kravis Drug Discovery Institute w Mount Sinai, opracował inhibitory DYRK1A nowej generacji. Mount Sinai prowadzi badania w celu przetestowania ich u ludzi pod kątem potencjalnych ryzyk toksyczności i oszacowania dawkowania w badaniach klinicznych, a także planuje zainicjować pierwsze badania na ludziach z niezależnymi zespołami badawczymi w przyszłym roku. Mount Sinai posiada rozległe portfolio patentów obejmujące te technologie.

Naukowcy chcą również zająć się faktem, że u pacjentów z cukrzycą typu 1 układ odpornościowy będzie nadal zabijał nowe komórki beta. W City of Hope dr Garcia-Ocaña i jego kolega Alberto Pugliese, MD, Samuel Rahbar Chair in Diabetes & Drug Discovery, przewodniczący Department of Diabetes Immunology i dyrektor The Wanek Family Project for Type 1 Diabetes w Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute planują przetestować induktory regeneracji komórek beta razem z immunomodulatorami, które regulują układ odpornościowy. Ich celem jest, aby połączenie to umożliwiło rozwój nowych komórek beta i poprawiło poziom insuliny.

„Nasze badania otwierają drogę do wprowadzenia inhibitorów DYRK1A do badań klinicznych na ludziach i bardzo ekscytujące jest to, że jesteśmy blisko zobaczenia tej nowatorskiej terapii stosowanej u pacjentów” — powiedział dr Garcia-Ocaña. „Nic takiego nie jest obecnie dostępne dla pacjentów”.

Praca przedstawiona w Medycyna translacyjna nauki Praca została sfinansowana dzięki grantom z Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH), Narodowego Instytutu Cukrzycy, Układu Pokarmowego i Chorób Nerek oraz BreakthroughT1D (dawniej JDRF), a także z darowizn na rzecz Mount Sinai, wsparcia od The Wanek Family Project na rzecz osób chorych na cukrzycę typu 1 w City of Hope oraz innych hojnych darowizn od darczyńców.

Inni kluczowi członkowie zespołu to Carolina Rosselot z Mount Sinai, dr; Yansui Li, dr; i Alexandra Alvarsson, dr. Inni autorzy City of Hope w artykule to Geming Lu, dr n. med., adiunkt badawczy, i Randy Kang, BS, starszy współpracownik badawczy, którzy są członkami laboratorium dr Garcia-Ocaña.

Dr Stewart i dr DeVita są współtwórcami wniosków patentowych na inhibitory DYRK1A, takie jak harmina, do leczenia cukrzycy. Te wnioski patentowe są składane za pośrednictwem Icahn School of Medicine w Mount Sinai i obecnie nie są licencjonowane.



Source link