Badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Tampere zmapowało geny powiązane ze schizofrenią i odkryło mechanizm, który zakłóca plastyczność synaptyczną u osób dotkniętych tą chorobą. Naukowcy wykazali rolę trzech białek w pośredniczeniu w zaburzeniach plastyczności w schizofrenii. Odkrycia mogą być obiecujące dla rozwoju nowych metod leczenia.
Chociaż poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu związku genów i wariantów genetycznych ze schizofrenią, mechanizmy genetyczne leżące u podstaw tego zaburzenia psychicznego pozostają nieuchwytne. Wynika to częściowo z faktu, że nie można było przetestować, w jaki sposób warianty każdego genu lub ich zmieniona ekspresja wpływają na objawy lub fenotypy schizofrenii, które są obserwowalnymi cechami tego schorzenia u poszczególnych pacjentów.
Postępy w obliczeniowej neuronauce pozwalają teraz badaczom badać zaburzenia psychiczne za pomocą symulacji obliczeniowych. W niedawnym badaniu naukowcy z Uniwersytetu Tampere współpracowali z partnerami z Norwegii i USA, aby opracować model obliczeniowy do testowania wpływu zmian genetycznych i molekularnych na plastyczność synaptyczną. Plastyczność synaptyczna — mechanizm komórkowy, w którym siła połączeń synaptycznych między neuronami wzmacnia się lub słabnie w czasie — jest kluczowa dla uczenia się i pamięci. Uważa się, że zaburzenia w tym procesie przyczyniają się do rozwoju schizofrenii.
„Nasz model obliczeniowy pokazuje, że specyficzne zmiany w ekspresji genów związanych ze schizofrenią powodują upośledzenie plastyczności synaptycznej. Wniosek ten jest poparty naszą późniejszą analizą, w której dostosowaliśmy wyniki ryzyka poligenicznego z badań asocjacyjnych w całym genomie, aby zmierzyć wyłączny udział genów związanych z plastycznością w ryzyku zachorowania na schizofrenię” — mówi Tuomo Mäki-Marttunen, główny autor artykułu badawczego.
Badania asocjacji w całym genomie (GWAS) są przeprowadzane w celu identyfikacji statystycznych powiązań między różnymi regionami genomu i określonym fenotypem. Badania te są szczególnie przydatne do badania schorzeń poligenicznych, takich jak schizofrenia, które wynikają z wzajemnego oddziaływania setek lub tysięcy wariantów genetycznych.
„Stwierdzono, że skorygowane czynniki ryzyka poligenicznego korelują z upośledzoną reakcją na bodźce wzrokowe wykryte przez elektroencefalogramy (EEG) wykonane przez naszych współpracowników. Pokazuje to, że pewne warianty genetyczne wśród genów związanych z plastycznością mogą przewidywać upośledzoną odpowiedź EEG. Wykazano zatem, że nasz model obliczeniowy dokładnie lub przynajmniej bardziej niezawodnie przewiduje zaburzenie plastyczności w schizofrenii” — mówi Mäki-Marttunen.
Następnym krokiem jest rozważenie wpływu czynników środowiskowych
Według Mäki-Marttunen, odkrycia te stanowią ważny krok naprzód w zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw schizofrenii, ponieważ dostarczają mechanistycznego modelu poligenicznego do badania patologii na poziomie pojedynczych komórek związanej z tą chorobą. Niewiele modeli obliczeniowych obecnie uwzględnia wkład wielu genów.
Badania na zwierzętach ujawniły skutki pojedynczych radykalnych mutacji genetycznych na poziomie komórkowym i behawioralnym. Z drugiej strony nowe techniki in vitro rzuciły światło na to, jak na fenotypy schizofrenii wpływa zamiana całego genomu między pacjentami ze schizofrenią a zdrowymi osobami kontrolnymi. Jednak eksperymentalne zmierzenie, w jaki sposób współdziałanie wielu genów przyczynia się do fenotypów schorzenia i identyfikacja, które warianty genetyczne spośród tysięcy są odpowiedzialne za obserwowane zmiany, pozostaje wyzwaniem.
„Nasze podejście do modelowania obliczeniowego rozwiązuje tę lukę. Możemy ocenić każdy gen indywidualnie, aby określić, w jaki sposób różne zmiany w poziomach ekspresji genów wpływają na fenotyp schizofrenii. Ponadto możemy łatwo zbadać połączone efekty zmian w ekspresji wielu genów” – wyjaśnia Mäki-Marttunen.
Wyniki wskazują na trzy białka związane z plastycznością, które mogą znacząco przyczyniać się do deficytów plastyczności związanych ze schizofrenią. Mäki-Marttunen ma nadzieję, że wyniki zainspirują nowe badania na zwierzętach i hodowlach komórkowych, aby lepiej wyjaśnić rolę tych białek w tym schorzeniu. Może to utorować drogę nowym metodom leczenia.
„Nasze badanie nie wyjaśnia jeszcze, w jaki sposób zaobserwowane zmiany w ekspresji genów i wynikające z nich zmiany w plastyczności synaptycznej wpływają na objawy schizofrenii. Aby to rozwiązać, potrzebujemy nowych modeli obliczeniowych do zbadania zjawisk związanych z objawami schizofrenii, takich jak pamięć robocza. Ponadto nasz model obliczeniowy powinien zostać rozszerzony, abyśmy mogli zbadać wpływ nie tylko czynników dziedzicznych, ale także środowiskowych na objawy i fenotypy schizofrenii” – mówi Mäki-Marttunen.
Czym jest ekspresja genów?
- Ekspresja genów to proces, w którym informacja zakodowana w genie zostaje przekształcona w funkcjonalny produkt genu, np. białko lub cząsteczkę RNA.
- Ekspresja genów obejmuje dwa następujące po sobie etapy: transkrypcję, w której informacja genetyczna zawarta w DNA jest przepisywana na RNA, oraz translację, w której cząsteczka RNA jest wykorzystywana do syntezy białka.
- Ekspresja genów działa jak przełącznik włączający/wyłączający, który kontroluje kiedy, gdzie i ile białek i cząsteczek RNA jest produkowanych.
- Ekspresja genów jest ściśle regulowana, a jej nieprawidłowa regulacja może prowadzić do różnych chorób.
