Naukowcy z Baylor College of Medicine i współpracujących instytucji odkryli mechanizm powodujący długotrwały spadek odpowiedzi immunologicznej obserwowany po skutecznym leczeniu gruźlicy. Ich ustalenia, opublikowane w czasopiśmie „ Proceedings of National Academy of Sciences, sugerują potencjalny nowy sposób przywrócenia reaktywności układu odpornościowego i zmniejszenia ryzyka śmiertelności po ciężkich zakażeniach.
„Posocznica, skrajna reakcja organizmu na infekcję, oraz gruźlica wiążą się z utratą ochronnych odpowiedzi immunologicznych i zwiększoną śmiertelnością po skutecznym leczeniu” – powiedział dr Andrew DiNardo, autor korespondent i profesor nadzwyczajny w sekcji chorób zakaźnych i oddziału pediatrii zdrowia globalnego i imigrantów w Baylor College of Medicine i Texas Children’s Hospital. „W bieżącym badaniu sprawdzaliśmy, co pośredniczy w zaburzeniach funkcji układu odpornościowego po ciężkich infekcjach”.
Naukowcy wiedzieli, że ciężkie i przewlekłe infekcje u ludzi i zwierząt powodują trwałe zmiany epigenetyczne. Zmiany te odnoszą się do zmian w oznaczeniach chemicznych w DNA, które informują komórki w organizmie, które geny należy włączyć, a które wyłączyć.
Na przykład gruźlica osłabia reakcję immunologiczną poprzez dodanie dodatkowych znaczników metylowo-chemicznych (metylacja DNA) do niektórych genów biorących udział w odpowiedziach immunologicznych. W rezultacie organizm wytwarza mniej białek pośredniczących w obronie immunologicznej, co zwiększa podatność na infekcje. Jednakże mechanizmy wywołujące zmiany epigenetyczne w infekcjach nie zostały wyjaśnione.
TCA odgrywa rolę w zmianach epigenetycznych
Poprzednie badania wykazały, że cykl kwasów trikarboksylowych (TCA), kluczowy element metabolizmu komórkowego, jest metabolicznym czynnikiem wpływającym na krajobraz epigenetyczny w przypadku raka. DiNardo i jego współpracownicy chcieli sprawdzić, czy TCA reguluje również epigenetykę, w szczególności metylację DNA, po tolerancji immunologicznej wywołanej infekcją.
Zespół poinformował, że ludzkie komórki odpornościowe poddane działaniu lipopolisacharydu bakteryjnego, produktu bakteryjnego, w laboratorium Mycobacterium tuberculosisbakterie wywołujące gruźlicę, uodporniły się na tolerancję.
Odkryli również, że u pacjentów, u których zdiagnozowano zarówno sepsę, jak i gruźlicę, występuje zwiększona aktywacja TCA, co koreluje z metylacją DNA. Kiedy pacjenci z gruźlicą otrzymali standardowe leczenie i antybiotyki w połączeniu z ewerolimusem, inhibitorem aktywacji TCA, szkodliwe zmiany metylacyjne w ich DNA zostały zredukowane, co sugeruje, że może on pomóc w przywróceniu układu odpornościowego po ciężkich infekcjach.
„Gruźlica to interesująca choroba. Zanim dana osoba zostanie zdiagnozowana, jej objawy utrzymują się już od ponad trzech miesięcy. Jednak dodanie ewerolimusu do standardowej terapii antybiotykowej przeciwko gruźlicy zmniejsza liczbę szkodliwych śladów metylacji DNA po sześciu miesiącach choroby napawa optymizmem. możemy wywołać gojenie epigenetyczne” – powiedział DiNardo.
„To, co odkryliśmy, doprowadzi do zmiany paradygmatu” – powiedział dr Cristian Coarfa, współautor i profesor nadzwyczajny biologii molekularnej i komórkowej w Baylor. „Nasze podejście nie ogranicza się do gruźlicy. Dowody, które posiadamy i to, na czym próbujemy się oprzeć, sugerują, że strategie te mogą odgrywać rolę w przypadku innych chorób zakaźnych”.
Następnym krokiem dla badaczy jest określenie, które znaczniki epigenetyczne po gruźlicy prowadzą do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności. Na tej podstawie chcieliby określić, które osoby odniosłyby największe korzyści z terapii kierowanej na gospodarza, która może leczyć blizny epigenetyczne.
