Naukowcy rozszyfrowują kluczową mutację w wielu nowotworach

Nowe badanie przeprowadzone na Uniwersytecie w Chicago ujawnia nieznaną wcześniej część tego tańca – mającą istotne implikacje dla zdrowia ludzkiego.

W badaniu opublikowanym 2 października br Natura, zespół naukowców kierowany przez profesora Chuana He z UChicago, we współpracy z Centrum Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Teksasu w San Antonio, profesorem Mingjiang Xu, odkrył, że RNA odgrywa znaczącą rolę w sposobie pakowania i przechowywania DNA w komórkach za pośrednictwem genu znany jako TET2. Wydaje się również, że ta ścieżka wyjaśnia długotrwałą zagadkę dotyczącą tego, dlaczego występuje tak wiele nowotworów i innych zaburzeń TET2związanych z mutacjami – i sugeruje zestaw nowych celów leczenia.

„To stanowi przełom koncepcyjny” – powiedział He, który jest profesorem za wybitne zasługi im. Johna T. Wilsona na Wydziale Chemii oraz Wydziale Biochemii i Biologii Molekularnej, a także pracownikiem naukowym Instytutu Medycznego Howarda Hughesa.

„Nie tylko oferuje cele w terapii kilku chorób, ale także uzupełnia szerszy obraz regulacji chromatyny w biologii” – powiedział. „Mamy nadzieję, że wpływ na świat rzeczywisty będzie bardzo duży”.

Rewelacje RNA

Jego laboratorium dokonało kilku odkryć, które zachwiały naszym obrazem ekspresji genów. W 2011 roku odkryli, że oprócz modyfikacji DNA i białek modyfikacje RNA mogą również kontrolować ekspresję genów.

Od tego czasu on i jego zespół odkrywali coraz więcej sposobów, w jakie metylacja RNA zasadniczo uczestniczy w włączaniu i wyłączaniu genów zarówno w królestwie roślin, jak i zwierząt.

Dzięki tej soczewce zwrócili uwagę na gen zwany TET2. Już od dawna wiemy, kiedy TET2 Lub TET2Związane z nimi geny ulegają mutacji, co powoduje różnego rodzaju problemy. Mutacje te występują w 10–60% różnych przypadków białaczki u ludzi i pojawiają się również w innych typach nowotworów. Problem w tym, że nie wiedzieliśmy Dlaczego – co znacząco utrudnia poszukiwanie sposobów leczenia.

Pozostali członkowie rodziny TET działają na DNA, dlatego od lat badacze przyglądali się wpływowi TET2 na DNA. Ale jego laboratorium odkryło, że szukali w złym miejscu: TET2 faktycznie wpływa RNA.

Kiedy twoje komórki drukują własne kopie twojego materiału genetycznego, muszą być starannie zapakowane i złożone, aby można było je później wykorzystać; pakiety są znane jako chromatyna. Jeśli nie stanie się to prawidłowo, mogą wystąpić różnego rodzaju problemy. Okazuje się, że RNA odgrywa kluczową rolę w tym procesie, a jego rolę kontroluje TET2 poprzez proces modyfikacji zwany metylacją.

Poprzez sprytny zestaw eksperymentów, usuwanie genów i sprawdzanie, co się stanie, zespół laboratorium He pokazał, jak to działa. Odkryli, że TET2 kontroluje częstotliwość występowania modyfikacji znanych jako m.in⁵C występuje na niektórych typach RNA, które przyciągają białko znane jako MBD6, które z kolei kontroluje upakowanie chromatyny.

Kiedy jesteś niemowlęciem i Twoje komórki aktywnie dzielą się na różne typy komórek, TET2 rozluźnia wodze, dzięki czemu chromatyna będzie łatwiej dostępna, a komórki macierzyste mogą przekształcić się w inne komórki. Ale kiedy już dorośniesz, TET2 ma zacisnąć wodze. Jeśli ta siła represji zostanie utracona, MBD6 będzie mieć wolną rękę i może nastąpić spustoszenie.

„Jeśli masz mutację TET2, ponownie otwierasz tę ścieżkę wzrostu, która może ostatecznie doprowadzić do raka – szczególnie we krwi i mózgu, ponieważ wydaje się, że ta ścieżka jest najważniejsza w rozwoju krwi i mózgu” – powiedział He.

W ramach ostatecznego potwierdzenia zespół przetestował ludzkie komórki białaczkowe na szalkach Petriego. Kiedy zespół odciął zdolność komórek do tworzenia MBD6, skutecznie ciągnąc za wodze, wszystkie komórki białaczkowe obumarły.

„Srebrna kula”

Najbardziej ekscytującą częścią tego odkrycia dla badaczy nowotworów jest to, że daje im to zupełnie nowy zestaw celów dla leków.

„Mamy nadzieję, że możemy dzięki temu uzyskać skuteczny sposób na selektywne pozbycie się samych komórek nowotworowych poprzez ukierunkowanie na ten specyficzny szlak aktywowany z powodu utraty TET2 lub IDH” – powiedział He, który współpracuje z Polskim Centrum Przedsiębiorczości i Innowacji w UChicago założyć firmę startupową, która ma stworzyć właśnie taki lek.

Wiemy jednak również, że mutacje TET2 mają konsekwencje inne niż nowotwór. Mutacje TET2 występują również u części wszystkich dorosłych w wieku powyżej 70 lat i przyczyniają się do zwiększonego ryzyka chorób serca, udaru, cukrzycy i innych stanów zapalnych, czyli stanu zwanego CHIP.

„Ci pacjenci tak mają TET2 zmutowane komórki krwi, ale nie spowodowały jeszcze raka” – wyjaśnił Caner Saygin, onkolog i adiunkt medycyny na Uniwersytecie Medycznym w Chicago, który specjalizuje się w leczeniu pacjentów z CHIP i współpracuje również z laboratorium He nad kilkoma projektami. Ale te TET2 zmutowane komórki są bardziej zapalne, a gdy krążą, powodują zwiększone ryzyko chorób serca, wątroby i nerek. W tej chwili nie mogę niczego przepisać tym pacjentom, ponieważ nie mają jeszcze raka, ale gdybyśmy mogli wyeliminować te zmutowane komórki, moglibyśmy poprawić ich życie”.

Radykalna zmiana

Odkrycie oznacza także radykalną zmianę w naszym rozumieniu chromatyny, a co za tym idzie, ekspresji genów jako całości.

Wcześniej wiedzieliśmy, że jedna forma metylacji RNA zwana m⁶A wpływa na ekspresję genu – jego umiejscowienie i usunięcie wpływa na upakowanie chromatyny, które decyduje, które odcinki DNA zostaną przetłumaczone na rzeczywistość.

Ale jeśli m⁵C również należy do tej kategorii, co sugeruje, że jest to ogólny mechanizm kontroli chromatyny i ekspresji genów, a może być ich więcej. „Jeśli jest drugie, możesz mieć trzecie, czwarte, piąte” – powiedział On. „To oznacza, że ​​modyfikacja RNA na chromatynie jest głównym mechanizmem regulacji chromatyny i transkrypcji genów. Uważamy, że ten szlak to dopiero wierzchołek góry lodowej”.