Zakażenia bakteryjne oporne na antybiotyki często występują u pacjentów z przewlekłymi stanami zapalnymi jelit, takimi jak choroba zapalna jelit, oraz u pacjentów, którzy przez długi czas przyjmowali antybiotyki. Bakterie Gram-ujemne, takie jak Enterobacteriaceae są częstą przyczyną tych infekcji i mają niewiele opcji leczenia. Przeszczepy mikrobioty kałowej okazały się obiecujące w ograniczaniu niektórych z tych infekcji, ale ich skład różni się w zależności od partii i nie zawsze są skuteczne.
Naukowcy z Keio University School of Medicine w Tokio oraz Broad Institute of MIT i Harvard wyizolowali 18 szczepów bakterii z kału zdrowych osób, które potencjalnie mogą być skuteczniejszym sposobem leczenia. Zespół odkrył, że szczepy te hamują wzrost Enterobacteriaceae i łagodzić stany zapalne w jelitach myszy, konkurując ze szkodliwymi bakteriami o węglowodany i zapobiegając ich kolonizacji jelita.
Wyniki, które ukazały się dzisiaj w Naturamoże doprowadzić do opracowania przeszczepu mikrobiologicznego dla pacjentów, który będzie zwalczał bakterie oporne na antybiotyki w sposób bardziej ukierunkowany i z mniejszą liczbą skutków ubocznych niż obecne metody leczenia.
„Pomimo dwóch dekad badań nad mikrobiomem, dopiero zaczynamy rozumieć, jak definiować prozdrowotne cechy mikrobiomu jelitowego” – powiedziała Marie-Madlen Pust, badaczka podoktorska w dziedzinie obliczeń w Broad i współautorka pierwszego artykułu.
„Częścią wyzwania jest to, że mikrobiom każdej osoby jest wyjątkowy. Ten wspólny wysiłek pozwolił nam funkcjonalnie scharakteryzować różne mechanizmy działania, których te bakterie używają do zmniejszania obciążenia patogenami i zapalenia jelit” – powiedziała.
„Badania mikrobiomu często polegają na analizowaniu zbiorów sekwencji genetycznych, bez zrozumienia, co robi każdy gen lub dlaczego pewne mikroby są korzystne” — powiedział Ramnik Xavier, współautor badania i członek głównego instytutu w Broad. „Próba odkrycia tej funkcji to kolejna granica, a to dobry pierwszy krok w kierunku ustalenia, w jaki sposób metabolity mikrobów wpływają na zdrowie i stan zapalny”.
Pust jest w laboratorium Xaviera, który jest współdyrektorem Infectious Disease and Microbiome Program. Xavier jest profesorem medycyny Kurta J. Isselbachera w Harvard Medical School; dyrektorem Center for Computational and Integrative Biology w Massachusetts General Hospital (MGH); i współdyrektorem Center for Microbiome Informatics and Therapeutics w MIT.
Kenya Honda z Keio University School of Medicine jest współautorem starszym badania. Munehiro Furuichi, Takaaki Kawaguchi i Keiko Yasuma-Mitobe, wszyscy badacze z Keio University, są współautorami pierwszymi. W tej pracy laboratorium Hondy wykorzystało specjalistyczne techniki hodowli i modele zwierzęce do analizy zakażeń bakteryjnych, podczas gdy laboratorium Xaviera opracowało oprogramowanie do analizy nieznanych metabolitów drobnoustrojów.
Równowaga bakteryjna
Odporny na antybiotyki Enterobacteriaceae jak na przykład E. coli I Klebsiella bakterie są powszechne w szpitalach, gdzie mogą się rozmnażać w jelitach pacjentów i powodować niebezpieczne zakażenia ogólnoustrojowe, które są trudne do leczenia. Niektóre badania sugerują, że Enterobacteriaceae utrwala również stan zapalny w jelicie i zakażenie innymi drobnoustrojami. Honda, Xavier i ich współpracownicy chcieli zrozumieć, które konkretne bakterie w przeszczepach mikrobioty kałowej mogą pomóc chronić mikrobiom jelitowy przed EnterobacteriaceaeZespół Hondy wyizolował około 40 szczepów bakterii z każdej próbki kału od pięciu zdrowych dawców i wykorzystał je do leczenia myszy zakażonych E. coli Lub KlebsiellaPrzetestowali różne kombinacje szczepów i zidentyfikowali grupę 18 szczepów, które tłumiły Enterobacteriaceae najwięcej.
Naukowcy z Uniwersytetu Keio odkryli, że w Klebsiella– myszy zakażone, którym podawano 18 korzystnych szczepów, Klebsiella zmienił ekspresję genów zaangażowanych w wychwyt i metabolizm węglowodanów. Obejmowało to zmniejszenie ekspresji kinazy glukonianowej i genów transportera – wskazując na zwiększoną konkurencję wśród mikrobów jelitowych o składniki odżywcze.
Zespół Xaviera chciał zbadać próbki od pacjentów z zapaleniem jelit i bez niego. We współpracy z Broad’s Metabolomics Platform, kierowaną przez starszego dyrektora i współautora badania Clary’ego Clish, przeanalizowali próbki od pacjentów pediatrycznych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, szukając obecności genów alternatywnej ścieżki glukonianowej mikrobów jelitowych i poziomów glukonianu w kale. Odkryli wyższe poziomy glukonianu powiązane z większym spożyciem glukonianu Enterobacteriaceae w próbkach pobranych od pacjentów pediatrycznych z trwającym stanem zapalnym, na co wskazuje wysoki poziom białka kalprotektyny.
Łącznie wyniki sugerują, że Enterobacteriaceae przetwarza glukonian jako kluczowy składnik odżywczy i przyczynia się do stanu zapalnego u pacjentów. Ale gdy mikrobiom jelitowy obejmuje 18 pomocnych szczepów, prawdopodobnie konkurują one z Enterobacteriaceae dla glukonianu i innych źródeł składników odżywczych, ograniczając proliferację szkodliwych bakterii.
18 szczepów nie zakłóciło również wzrostu innych zdrowych bakterii u zwierząt z mikroflorą jelitową od pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, co dodatkowo podkreśla ich potencjał terapeutyczny.
Chociaż potrzeba więcej badań, aby dokładnie wyjaśnić mechanizmy leżące u podstaw rywalizacji różnych bakterii, wyniki badań sugerują, że leczenie mikrobiologiczne można stosować w celu zmiany ekologii jelit i tłumienia szkodliwych zakażeń bakteryjnych, wywołując przy tym mniej negatywnych skutków ubocznych niż typowe leczenie antybiotykami.
Tymczasem zespół zamierza odkryć tożsamość i funkcję nieznanych metabolitów, które przyczyniają się do zdrowia jelit i stanów zapalnych.
