Terapia i szczepionki oparte na mRNA to nowa nadzieja w walce z nieuleczalnymi chorobami. Powszechnie stosowana strategia rozwoju leku informacyjnego RNA (mRNA) opiera się na niszczeniu chorobotwórczego mRNA. Osiągnięcie czegoś odwrotnego i ustabilizowanie prozdrowotnego mRNA jest nadal wielkim wyzwaniem. Zespół Petera 't Harta, lidera grupy w Centrum Genomiki Chemicznej w Instytucie Fizjologii Molekularnej im. Maxa Plancka przezwyciężył teraz to wyzwanie: chemicy opracowali pierwszą substancję czynną, która hamuje deadenylację mRNA, a tym samym zapobiega jego degradacji. Badanie to stanowi obiecujący punkt wyjścia do opracowania innowacyjnych terapii opartych na mRNA i narzędzi dla biologów, które mogą dostarczyć cennych informacji na temat procesu degradacji mRNA
mRNA transportuje najcenniejszą informację komórkową – chemiczny plan produkcji białek – z jądra do cytoplazmy. Jednakże, gdy tylko mRNA dostarczy wiadomość do fabryk produkujących białka w cytoplazmie, nie jest już potrzebne i ulega degradacji przez egzonukleazy. W zależności od tego, jak długo mRNA pozostaje w cytoplazmie, wytwarzana jest większa lub mniejsza ilość białka – zarówno zdrowotnego, jak i chorobotwórczego. Regulacja poziomów mRNA jest jedną z najbardziej obiecujących strategii w powstającej dziedzinie terapii opartych na RNA.
Jak chronić posłańca
Zespół skupiony wokół Petera 't Harta opracował nową strategię wydłużania żywotności mRNA poprzez ochronę go przed rozkładem. Co ciekawe, mRNA nie jest z natury szczególnie stabilny i uległby przedwczesnej degradacji, gdyby molekularne czapeczki nie chroniły dwóch końców mRNA. Na tak zwanym końcu 3′ mRNA jest wyposażony w ogon poliadeninowy o średniej długości 200 nukleotydów. Ale nawet ta osłona nie trwa długo – średni okres półtrwania mRNA wynosi tylko 7 godzin. W procesie zwanym deadenylacją docelowy mRNA jest rekrutowany przez białka wiążące RNA do kompleksu białkowego CCR4-NOT, który usuwa jedną adeninę po drugiej. I tu właśnie pojawia się nowa strategia naukowców. Opierając się na strukturze białka wiążącego mRNA, opracowano duży peptyd, który może blokować interakcję kompleksu CCR4-NOT z docelowym mRNA. Duże peptydy mają jednak problemy z pokonywaniem (przekraczaniem) barier komórkowych, co muszą zrobić, jeśli mają być stosowane jako leki. Ujawniając strukturę 3D inhibitora peptydowego związanego z celem, chemicy byli w stanie wprowadzić modyfikacje, które poprawiły przepuszczalność peptydu przez komórki.
Zwiększenie stabilności białek potencjalnie prozdrowotnych
Naukowcy byli w stanie posunąć się jeszcze o krok dalej i wykazać potencjał swojej strategii w testach komórkowych. Traktowanie komórek peptydem ustabilizowało ogony poliadeninowe dwóch potencjalnych białek sprzyjających zdrowiu: supresora nowotworu, który może mieć korzystne działanie w przypadku raka, oraz receptora jądrowego, którego rosnący poziom może pomóc w leczeniu różnych chorób związanych ze starzeniem się. „Koncepcja stabilizowania korzystnych mRNA poprzez blokowanie ich deadenylacji nie została jeszcze zbadana. Ponieważ prawie wszystkie mRNA przechodzą ten proces, ich blokowanie można wykorzystać do opracowania nowych leków, które oferują nowy sposób leczenia chorób tam, gdzie inne strategie zawiodły” – mówi nie Hart. Jego grupa pracuje obecnie nad opracowaniem kolejnych inhibitorów innych składników mechanizmu deadenylacji.
