Genetyczna choroba prionowa zazwyczaj objawia się trudnościami poznawczymi, słabą kontrolą mięśni i gwałtownymi, szarpiącymi ruchami grup mięśni i/lub całych kończyn. Trzy główne fenotypy genetycznej choroby prionowej to genetyczna choroba Creutzfeldta-Jakoba (gCJD), śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI) i zespół Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS). Najczęstszą przyczyną dziedzicznych chorób prionowych jest mutacja E200K białka prionowego (PrP). Często uważa się, że mutacja ta powoduje chorobę, czyniąc PrP bardziej podatnym na nieprawidłowe zwijanie się w patogenny kształt (PrPsc).
Jednakże nowe badania przeprowadzone na Uniwersytecie Bostońskim Chobanian & Avedisian School of Medicine i Boston Medical Center (BMC) wykazały, że architektura miejsc kontaktu neuron-neuron, zwanych synapsami, ulega zmianie w neuronach wykazujących ekspresję tego zmutowanego PrP pod nieobecność PrPsc. Sugeruje to, że utrata lub zmiana funkcji PrP może przyczyniać się do fenotypu choroby.
„Nasze odkrycia sugerują, że w neuronach mogą występować wykrywalne nieprawidłowości na długo przed pojawieniem się głównych objawów dziedzicznych chorób prionowych” – wyjaśnił współautor David A. Harris, lekarz medycyny, profesor Edgar Minas Housepian i kierownik wydziału biochemii i biologii komórki w szkole.
Harris i jego współpracownicy stworzyli dużą bibliotekę indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) (komórek krwi, które zostały przeprogramowane z powrotem do stanu pluripotencjalnego podobnego do embrionalnego, który umożliwia rozwój nieograniczonego źródła dowolnego rodzaju komórek ludzkich potrzebnych do celów terapeutycznych). z rodziny niosącej tę mutację i zróżnicował je w neurony. Następnie porównali neurony nosicieli mutacji z neuronami osób niebędących nosicielami. Wykorzystali także technologię CRISPR/Cas9 do skorygowania mutacji w dwóch liniach, aby móc przeprowadzić porównania między neuronami o identycznym pochodzeniu genetycznym, poza interesującą mutacją.
Zdaniem naukowców zastosowanie technologii iPSC jest krokiem w stronę medycyny personalizowanej. „W naszym badaniu wykorzystano największą kolekcję iPSC z rodziny cierpiącej na dziedziczną chorobę prionową, o której jesteśmy świadomi. Neurony pochodzące z iPSC mogą dostarczyć ważnych informacji mechanistycznych na temat patogenezy genetycznych chorób prionowych i mogą stanowić potężną platformę do testowania potencjalnych leków ”, powiedział współautor do korespondencji Gustavo Mostoslavsky, lekarz medycyny, profesor medycyny i mikrobiologii w szkole oraz współdyrektor BU i BMC Center for Medycyna Regeneracyjna.
Naukowcy są przekonani, że to badanie pogłębia wiedzę na temat tej rzadkiej, ale wyniszczającej grupy chorób neurodegeneracyjnych, które uszkadzają połączenia między komórkami nerwowymi w mózgu, a także dostarcza wskazówek dotyczących metod leczenia, które mogą być najskuteczniejsze w zwalczaniu objawów tych zaburzeń. „Podobne podejście terapeutyczne można również zastosować w przypadku choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych, których niektóre przypadki są dziedziczne” – powiedział Harris.
Odkrycia te pojawiają się w Internecie w Raporty dotyczące komórek macierzystych.
Nhat TT Le otrzymało nagrodę Warren Alpert Distinguished Scholar Award (Ltr z dnia 28.03.2019). Praca w laboratorium Mostoslavsky’ego jest finansowana z grantów NIH N0175N92020C00005 i 1R01DA051889-01 oraz grantu Fundacji CJD. Prace w laboratorium Harrisa wspierane są przez NIH R01 NS065244. Praca ta była również wspierana przez grant NIH 1R21NS111499-01 dla GM i DAH.
