Nowe modele myszy oferują cenne spojrzenie na infekcję COVID-19

Według ich nowego badania w eBioMedycynate modele mysie są ważne dla badań nad COVID-19, ponieważ ich komórki zostały zaprojektowane tak, aby zawierały dwie ważne ludzkie cząsteczki, które biorą udział w zakażaniu ludzkich komórek SARS-CoV-2. Te humanizowane myszy wyhodowano na dwóch różnych podłożach immunologicznych. Nowe modele mogą pomóc rzucić światło na sposób, w jaki SARS-CoV-2 przemieszcza się po organizmie i dlaczego u różnych osób występują tak różne objawy COVID-19.

„Dzięki tym modelom mysim możemy modelować istotne epidemiologicznie warunki zakażenia SARS-CoV-2 i szczepień, a także możemy badać wszystkie istotne tkanki (nie tylko krew) w różnych punktach czasowych po zakażeniu i/lub szczepieniu” – mówi profesor LJI Sujan Shresta, Ph.D., który współkierował badaniami z dyrektorem głównym LJI Histopatology, Kennethem Kimem, Dipl. ACVP i nieżyjący już doktor Kurt Jarnagin z Synbal, Inc.

Już te nowe modele myszy pomogły naukowcom uzyskać wyraźniejszy obraz wpływu SARS-CoV-2 na ludzi. Są one również dostępne dla szerszej społeczności badawczej zajmującej się wirusem COVID-19.

„Ta praca jest częścią misji LJI polegającej na przyczynianiu się do gotowości na wypadek pandemii na całym świecie” – mówi Shresta.

Modele myszy są kluczowym narzędziem do zrozumienia infekcji

Laboratorium Shresty znane jest z tworzenia modeli mysich do badania odpowiedzi immunologicznych na choroby zakaźne, takie jak wirus dengi i wirus Zika. W 2021 r. jej laboratorium nawiązało współpracę z Synbal, Inc., firmą zajmującą się biotechnologią przedkliniczną z siedzibą w San Diego w Kalifornii, w celu opracowania wielogenowych, humanizowanych modeli myszy na potrzeby badań nad COVID-19. Projekt był także wspierany przez dyrektora generalnego Synbal i członka zarządu LJI, dr Davida R. Webba.

Shresta i Jarnagin współpracowali przy produkcji myszy wykazujących ekspresję ludzkiego ACE2, ludzkiego TMPRSS2 lub obu cząsteczek w podłożu genetycznym myszy C57BL/6 i BALB/c. „Immunolodzy odkryli, że te dwa podłoża genetyczne u myszy wywołują różne reakcje odpornościowe” – mówi Shresta.

Jak wyjaśnia Shresta, elastyczność umożliwiająca włączenie genów jednej lub obu cząsteczek do dwóch różnych środowisk genetycznych myszy daje naukowcom możliwość zbadania dwóch kluczowych obszarów. Po pierwsze, mogą zbadać, w jaki sposób każda z tych cząsteczek przyczynia się do zakażenia różnymi wariantami SARS-CoV-2. Po drugie, mogą zbadać, w jaki sposób podłoże genetyczne żywiciela może wpływać na postęp choroby i odpowiedź immunologiczną po zakażeniu różnymi wariantami.

Powiększanie zakażonych tkanek

Następnie badacze przyjrzeli się bliżej, jak modele te zareagowały na faktyczną infekcję SARS-CoV-2. Doktor Shailendra Verma, doktorantka LJI, pracowała w ośrodku LJI High Containment (BSL-3), aby pobrać próbki tkanek od różnych szczepów myszy narażonych na SARS-CoV-2.

„Ta praca nie byłaby możliwa, gdybyśmy nie mieli w LJI obiektu BSL-3” – mówi Shresta, która blisko współpracowała z Departamentem Bezpieczeństwa i Higieny Środowiska LJI przy przeprowadzeniu kilku nowatorskich badań w obiekcie.

Następnie Kim, dyplomowany patolog, zbadał próbki tkanek i porównał je z wynikami patologicznymi u ludzi chorych na Covid-19.

Analiza Kima wykazała oznaki zakażenia SARS-CoV-2 w płucach, które są jednocześnie tkanką najbardziej narażoną na zakażenie SARS-CoV-2 u człowieka. Kim widział również, jak komórki odpornościowe myszy reagują na infekcję w sposób odzwierciedlający odpowiedź immunologiczną człowieka.

Charakteryzując te reakcje w nowych modelach mysich, naukowcy stworzyli podstawy do zrozumienia heterogeniczności immunologicznej – czyli szerokiego zakresu odpowiedzi immunologicznych – choroby wywołanej SARS-CoV-2.

„Nie ma idealnego modelu zwierzęcego, ale naszym celem zawsze jest stworzenie modelu zwierzęcego, który w możliwie największym stopniu odzwierciedla ludzką chorobę i odpowiedź immunologiczną” – mówi Shresta.

Nowe modele myszy mogą okazać się cenne w badaniu reakcji na pojawiające się warianty SARS-CoV-2 i przyszłe koronawirusy o potencjale pandemicznym.

„Modele te są nie tylko przydatne w bieżących badaniach nad COVID-19, ale w przypadku kolejnej pandemii koronaawirusa – z wirusem wykorzystującym ten sam receptor ACE2 i/lub cząsteczkę TMPRSS2 do przedostania się wirusa do ludzkich komórek – wtedy te linie myszy na dwóch różnych podłożach genetycznych będzie gotowy” – mówi Kim.

Dodatkowi autorzy badania „Wpływ błędu immunologicznego Th1 w porównaniu z Th2 na dynamikę wirusową, patologiczną i immunologiczną u ludzkich myszy z ACE2 zakażonych wariantem SARS-CoV-2” to Erin Maule, Paolla BA Pinto, Chris Conner, Kristen Valentine, Dale O Cowley, Robyn Miller, Annie Elong Ngono, Linda Tran, Krithik Varghese, Rúbens Prince dos Santos Alves, Kathryn M. Hastie i Erica Ollmann Saphire.

Badanie to było wspierane przez Narodowy Instytut Zdrowia (grant U19 AI142790-02S1 i R44 AI157900), Fundację GHR, Fundację Charytatywną Arvina Gottlieba, rodzinę Overtonów oraz przez Amerykańskie Stowarzyszenie Immunologów Career Reentry Fellowship (FASB).