Schemat dwudawkowy może zwiększyć skuteczność szczepionek przeciwko HIV

Kilka lat temu naukowcy z MIT wykazali, że podawanie serii rosnących dawek szczepionki przeciwko HIV w okresie dwóch tygodni może pomóc pokonać część tego wyzwania poprzez generowanie większych ilości neutralizujących przeciwciał. Jednak schemat szczepień wielodawkowych podawany w krótkim czasie nie jest praktyczny w przypadku masowych kampanii szczepień.

W nowym badaniu naukowcy odkryli, że mogą osiągnąć podobną odpowiedź immunologiczną przy zaledwie dwóch dawkach podawanych w odstępie jednego tygodnia. Pierwsza dawka, która jest znacznie mniejsza, przygotowuje układ odpornościowy do silniejszej reakcji na drugą, większą dawkę.

W badaniu tym, które przeprowadzono łącząc komputerowe modelowanie i eksperymenty na myszach, wykorzystano białko otoczki HIV jako szczepionkę. Jednodawkowa wersja tej szczepionki jest obecnie w fazie badań klinicznych, a naukowcy mają nadzieję na utworzenie innej grupy badawczej, która otrzyma szczepionkę w schemacie dwudawkowym.

„Łącząc nauki fizyczne i biologiczne, rzuciliśmy światło na pewne podstawowe pytania immunologiczne, które pomogły opracować ten schemat dwudawkowy, aby naśladować schemat dawkowania wielokrotnych dawek” — mówi Arup Chakraborty, profesor Instytutu Johna M. Deutcha w MIT i członek Instytutu Inżynierii Medycznej i Nauki MIT oraz Instytutu Ragon MIT, MGH i Uniwersytetu Harvarda.

Jak zauważa Chakraborty, podejście to można zastosować także w przypadku szczepionek przeciwko innym chorobom.

Chakraborty i Darrell Irvine, były profesor inżynierii biologicznej i materiałoznawstwa na MIT oraz członek Instytutu Kocha ds. Zintegrowanych Badań nad Rakiem, który obecnie jest profesorem immunologii i mikrobiologii w Instytucie Badawczym Scripps, są głównymi autorami badania, które ukazało się w Nauka ImmunologiaGłównymi autorami artykułu są dr Sachin Bhagchandani (rocznik 2023) i dr Leerang Yang (rocznik 2024).

Przeciwciała neutralizujące

Każdego roku HIV zaraża ponad milion osób na całym świecie, a część z nich nie ma dostępu do leków przeciwwirusowych. Skuteczna szczepionka mogłaby zapobiec wielu z tych infekcji. Jedna obiecująca szczepionka, która jest obecnie w fazie badań klinicznych, składa się z białka HIV zwanego trimerem otoczki, wraz z nanocząsteczką zwaną SMNP. Nanocząsteczka, opracowana przez laboratorium Irvine’a, działa jako adiuwant, który pomaga zrekrutować silniejszą odpowiedź komórek B na szczepionkę.

W badaniach klinicznych tę szczepionkę i inne szczepionki eksperymentalne podawano w jednej dawce. Jednak coraz więcej dowodów wskazuje na to, że seria dawek jest skuteczniejsza w generowaniu przeciwciał neutralizujących. Naukowcy uważają, że schemat siedmiu dawek działa dobrze, ponieważ naśladuje to, co dzieje się, gdy organizm jest narażony na działanie wirusa: układ odpornościowy buduje silną odpowiedź, ponieważ w organizmie gromadzi się więcej białek wirusowych lub antygenów.

W nowym badaniu zespół MIT zbadał, w jaki sposób rozwija się ta odpowiedź, i sprawdził, czy można osiągnąć ten sam efekt, stosując mniejszą liczbę dawek szczepionki.

„Podanie siedmiu dawek po prostu nie jest wykonalne w przypadku masowych szczepień” — mówi Bhagchandani. „Chcieliśmy zidentyfikować niektóre z krytycznych elementów niezbędnych do powodzenia tej rosnącej dawki i zbadać, czy ta wiedza pozwoli nam zmniejszyć liczbę dawek”.

Naukowcy zaczęli od porównania efektów jednej, dwóch, trzech, czterech, pięciu, sześciu lub siedmiu dawek, podawanych w okresie 12 dni. Początkowo odkryli, że podczas gdy trzy lub więcej dawek generowało silne odpowiedzi przeciwciał, dwie dawki nie. Jednak poprzez modyfikację odstępów między dawkami i współczynników, naukowcy odkryli, że podanie 20 procent szczepionki w pierwszej dawce i 80 procent w drugiej dawce siedem dni później dało równie dobrą odpowiedź, jak schemat siedmiu dawek.

„Było jasne, że zrozumienie mechanizmów stojących za tym zjawiskiem będzie kluczowe dla przyszłego zastosowania klinicznego” — mówi Yang. „Nawet jeśli idealny stosunek dawkowania i czas mogą się różnić w przypadku ludzi, leżące u ich podstaw zasady mechanistyczne prawdopodobnie pozostaną takie same”.

Korzystając z modelu obliczeniowego, naukowcy zbadali, co dzieje się w każdym z tych scenariuszy dawkowania. Ta praca wykazała, że ​​gdy cała szczepionka jest podawana w jednej dawce, większość antygenu zostaje pocięta na fragmenty, zanim dotrze do węzłów chłonnych. Węzły chłonne to miejsca, w których komórki B zostają aktywowane, aby celować w konkretny antygen, w strukturach znanych jako centra germinalne.

Kiedy do centrów germinalnych dotrze choćby niewielka ilość nienaruszonego antygenu, limfocyty B nie są w stanie wytworzyć silnej odpowiedzi przeciwko temu antygenowi.

Jednak powstaje bardzo mała liczba komórek B, które produkują przeciwciała skierowane przeciwko nienaruszonemu antygenowi. Tak więc podanie małej ilości w pierwszej dawce nie „marnuje” dużo antygenu, ale pozwala rozwinąć się niektórym komórkom B i przeciwciałom. Jeśli druga, większa dawka zostanie podana tydzień później, przeciwciała te wiążą się z antygenem, zanim może on zostać rozbity i eskortowany do węzła chłonnego. Pozwala to na wystawienie większej liczby komórek B na działanie tego antygenu i ostatecznie prowadzi do powstania dużej populacji komórek B, które mogą go skierować.

„Wczesne dawki generują niewielkie ilości przeciwciał, co wystarcza, aby związać się ze szczepionką późniejszych dawek, ochronić ją i skierować do węzła chłonnego. W ten sposób zdaliśmy sobie sprawę, że nie musimy podawać siedmiu dawek” — mówi Bhagchandani. „Mała dawka początkowa wytworzy przeciwciała, a następnie, gdy podasz większą dawkę, może ona zostać ponownie chroniona, ponieważ przeciwciała zwiążą się z nią i przetransportują ją do węzła chłonnego”.

Wzmocnienie komórek T

Antygeny te mogą pozostawać w ośrodkach rozmnażania przez wiele tygodni lub nawet dłużej, co pozwala na przybycie i kontakt z nimi większej liczbie limfocytów B, a to z kolei zwiększa prawdopodobieństwo wytworzenia się różnych rodzajów przeciwciał.

Naukowcy odkryli również, że schemat dwóch dawek wywołuje silniejszą odpowiedź komórek T. Pierwsza dawka aktywuje komórki dendrytyczne, które promują stan zapalny i aktywację komórek T. Następnie, gdy pojawia się druga dawka, stymulowanych jest jeszcze więcej komórek dendrytycznych, co dodatkowo wzmacnia odpowiedź komórek T.

Ogólnie rzecz biorąc, schemat dwudawkowy spowodował pięciokrotną poprawę odpowiedzi limfocytów T i 60-krotną poprawę odpowiedzi przeciwciał w porównaniu z pojedynczą dawką szczepionki.

„Zmniejszenie strategii „zwiększania dawki” do dwóch zastrzyków czyni ją znacznie bardziej praktyczną do wdrożenia klinicznego. Ponadto opracowywanych jest wiele technologii, które mogłyby naśladować ekspozycję na dwie dawki w jednym zastrzyku, co mogłoby stać się idealne dla masowych kampanii szczepień” – mówi Irvine.

Naukowcy badają obecnie tę strategię szczepionkową na modelu naczelnych innych niż człowiek. Pracują również nad specjalistycznymi materiałami, które mogą dostarczać drugą dawkę przez dłuższy okres czasu, co może dodatkowo wzmocnić odpowiedź immunologiczną.

Badania zostały sfinansowane ze środków grantu Koch Institute Support (core) z Narodowego Instytutu Raka, Narodowych Instytutów Zdrowia oraz Instytutu Ragona MIT, MGH i Harvardu.