Setki nowych genów odpowiedzialnych za rozwój raka przewidzianych przez algorytm

Mutacje w genach są główną przyczyną raka. Mogą zmieniać kształt i funkcję białek, zmieniając normalne funkcjonowanie komórki. Według COSMIC, najszerzej stosowanej na świecie bazy danych mutacji nowotworowych, istnieje 626 genów, które po mutacji powodują niekontrolowany wzrost i przeżycie komórek. Są to krytyczne cele leków.

Badanie przewiduje, że mechanizmy niemutacyjne są równie powszechne. Naukowcy wykorzystali algorytm, aby znaleźć 813 genów, które pomagają komórkom nowotworowym proliferować poprzez zmiany w często pomijanym mechanizmie molekularnym znanym jako splicing. Podobnie jak w przypadku mutacji, splicing może być celem leków w celu kontrolowania postępu choroby.

„Biorąc pod uwagę mechanizmy niemutacyjne, takie jak splicing, uważamy, że może być dwa razy więcej potencjalnych celów genów do kontrolowania raka. Nie są to klasyczne onkogeny, ale raczej reprezentują zupełnie nową klasę potencjalnych czynników rakotwórczych, które można celować w izolacji lub w synergii z istniejącymi strategiami. To niesamowicie ekscytujący nowy obszar do zbadania” — wyjaśnia Miquel Anglada-Girotto, współautor korespondencyjny badania i doktorant w CRG.

Badanie wykazało niewielkie nakładanie się krótkiej listy genów wywołujących raka poprzez splicing w porównaniu do zmutowanych czynników wywołujących raka. Tylko około jednej dziesiątej genów (74, czyli 9,1%) zidentyfikowanych w badaniu znajduje się również w bazie danych COSMIC. Zdecydowana większość (508, czyli 62,5%) to potencjalne czynniki wywołujące raka, które zostały pominięte, ponieważ nie pasują do tradycyjnego modelu choroby skoncentrowanego na mutacjach.

„To mówi nam, że splicing może być w dużej mierze niezależnym mechanizmem napędzającym raka, uzupełniającym dobrze znane ścieżki mutacji. Wyjaśnia to również, dlaczego te potencjalne cele były historycznie ignorowane, ponieważ badania nad rakiem koncentrowały się głównie na mutacjach” — dodaje Anglada-Girotto.

Algorytm o nazwie wywiadowca

Splicing to mechanizm powszechnie przejmowany przez raka. Kiedy normalne komórki wytwarzają białka, najpierw kopiują DNA z genów i tworzą początkowy szkic instrukcji. Komórki wykorzystują splicing, aby wyciąć niepotrzebne części szkicu (introny) i skleić ważne fragmenty informacji (eksony).

Komórki nowotworowe zawierają lub wykluczają określone eksony podczas splicingu, aby utworzyć różne wersje białka z jednego genu, z których niektóre mogą promować wzrost nowotworu, przeżycie lub lekooporność. Pomaga to nowotworom dostosować się do różnych środowisk lub stresów, czyniąc je bardziej agresywnymi i trudniejszymi do leczenia.

Historycznie rzecz biorąc, badacze skupiali się na konkretnych zdarzeniach splicingowych lub genach, co do których podejrzewano, że są zaangażowane w raka. W niniejszym badaniu zastosowano szersze, „bezstronne” podejście, systematycznie analizując splicing w całym genomie, aby zidentyfikować nowe potencjalne zdarzenia splicingowe powodujące raka.

Naukowcy stworzyli algorytm o nazwie wywiadowcaModel przeszukał ogromne ilości danych genetycznych, aby określić, które eksony są wybierane przez komórki nowotworowe podczas splicingu, aby wspomóc wzrost. wywiadowca przeanalizowano dane z wielu różnych typów komórek nowotworowych, aby określić, które eksony są ważne dla przeżycia komórek.

„Spotter nie tylko może zidentyfikować potencjalne eksony napędzające raka, które możemy następnie prześledzić do genów, ale może również określić, które eksony są ważniejsze od innych w dowolnej próbce raka. Możemy to wykorzystać do eksperymentalnej walidacji każdego eksonu, aby potwierdzić przewidywania algorytmu” — mówi Anglada-Girotto.

Testowanie przewidywań w świecie rzeczywistym

Chociaż spotter jest potężnym narzędziem do przewidywania potencjalnych genów wywołujących raka poprzez splicing, to nadal jest tylko modelem predykcyjnym. Aby sprawdzić, czy jego przewidywania sprawdzają się w warunkach rzeczywistych, naukowcy przyjrzeli się dużemu zestawowi danych obejmującemu prawie 7000 próbek pacjentów z 13 różnych typów raka.

Wiadomo, że splicing odgrywa ważniejszą rolę w agresywnych, szybko rosnących nowotworach. Naukowcy użyli narzędzia spotter, aby sprawdzić, czy algorytm może znaleźć konkretne eksony odpowiedzialne za ten proces. Użyli algorytmu, aby wybrać osiem eksonów i zaprojektowali syntetyczne leki, aby ukierunkować ich splicing w liniach komórek nowotworowych. Zgodnie z oczekiwaniami leki były szczególnie skuteczne w ukierunkowaniu na szybko rosnące komórki nowotworowe.

„wywiadowca może pomóc nam wyjść poza ogólne zrozumienie roli splicingu w raku do znacznie bardziej szczegółowej mapy, która pokazuje, które konkretne części genów są przejmowane przez komórki rakowe. Zasadniczo jest to sposób na znalezienie nowych, wysoce specyficznych celów terapeutycznych”, mówi dr Luis Serrano, współautor korespondencyjny badania i dyrektor Centrum Regulacji Genomicznej.

Rozwój „precyzyjnej onkologii”

Naukowcy przeprowadzili również testy wywiadowcapotencjał w przewidywaniu odpowiedzi raka na lek. Zmiany w splicingu mogą zmienić sposób, w jaki gen — i białko, które produkuje — reaguje na terapeutyczne cząsteczki. Badanie zbadało, w jaki sposób splicing niektórych eksonów może wpływać na wrażliwość komórek rakowych na te leki.

Naukowcy połączyli przewidywania z wywiadowca z danymi z eksperymentów na dużą skalę w celu zidentyfikowania eksonów powiązanych z wrażliwością na leki. Wykorzystali dane do stworzenia modeli, które mogą przewidzieć, jak komórka rakowa zareaguje na konkretny lek. Naukowcy przetestowali swój model na danych od 49 pacjentek z rakiem jajnika i odkryli, że może on wiarygodnie odróżnić pacjentki, które prawdopodobnie będą bardziej oporne lub wrażliwe na chemioterapię.

„Może to być część uzupełniającej strategii zrozumienia biologii nowotworu u pacjenta i pomóc onkologom określić najlepszy kompromis ryzyko-korzyść dla leczenia raka i ostatecznie poprawić wyniki leczenia pacjentów” — mówi dr Luis Serrano, współautor korespondencyjny badania i dyrektor Centrum Regulacji Genomicznej.

Naukowcy muszą pokonać ważne ograniczenia, zanim ich odkrycia będą mogły znaleźć zastosowanie kliniczne. Podczas gdy wywiadowca mogłyby zidentyfikować potencjalnie rakotwórcze eksony, są to przewidywania, które wymagają rozległej walidacji eksperymentalnej, aby potwierdzić ich rolę w raku. Badanie przetestowało niektóre przewidywania w liniach komórkowych, ale naukowcy będą musieli przeprowadzić szerszą walidację w większej liczbie typów raka i próbek pacjentów.

„Przejście od przewidywań obliczeniowych i eksperymentów na liniach komórkowych do skutecznych metod leczenia klinicznego zajmuje czas i wiąże się z wieloma wyzwaniami. Jednak ponieważ splicing nie był tak szeroko badany jak mutacje, nadal istnieje ogromna ilość niezbadanego terytorium do zbadania, które jest gotowe na nowe odkrycia, z których niektóre mogą zmienić sposób, w jaki myślimy o raku i go leczymy” – podsumowuje dr Serrano.