Naukowcy z Columbii opracowali bakterie probiotyczne, które uczą układ odpornościowy niszczenia komórek nowotworowych, otwierając drzwi nowej klasie szczepionek przeciwnowotworowych, które wykorzystują naturalne właściwości bakterii w zakresie zwalczania nowotworów. Te drobnoustrojowe szczepionki przeciwnowotworowe można spersonalizować tak, aby atakowały guz pierwotny i przerzuty u każdego pacjenta, a nawet mogły zapobiegać nawrotom choroby w przyszłości.
W badaniach na mysich modelach zaawansowanego raka jelita grubego i czerniaka szczepionka bakteryjna wzmocniła układ odpornościowy, powstrzymując rozwój – lub w wielu przypadkach eliminując – nowotwory pierwotne i przerzutowe. Wszystko przy jednoczesnym pozostawieniu zdrowych części ciała w spokoju.
Wyniki opublikowano 16 października w Natura.
Szczepionka bakteryjna okazała się szczególnie skuteczna niż terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe na bazie peptydów, które stosowano w wielu wcześniejszych badaniach klinicznych dotyczących nowotworów.
„Ważną zaletą naszego systemu jest jego wyjątkowa zdolność do skoordynowanej restrukturyzacji i aktywacji wszystkich ramion układu odpornościowego w celu wywołania produktywnej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Uważamy, że właśnie dlatego system działa tak dobrze w zaawansowanych modelach guzów litych, które były szczególnie trudne leczyć innymi immunoterapiami” – mówi Andrew Redenti, doktorant w Vagelos College of Physicians and Surgeons na Uniwersytecie Columbia, który pomógł poprowadzić badanie.
„Efekt końcowy jest taki, że szczepionka bakteryjna jest w stanie kontrolować lub eliminować rozwój zaawansowanych guzów pierwotnych lub przerzutowych oraz wydłużać przeżycie w modelach mysich” – mówi Jongwon Im, doktorant na Uniwersytecie Columbia, który pomógł kierować aspektami badania dotyczącymi inżynierii bakteryjnej .
Szczepionka bakteryjna jest personalizowana dla każdego nowotworu. „Każdy nowotwór jest wyjątkowy — komórki nowotworowe zawierają odrębne mutacje genetyczne, które odróżniają je od normalnych, zdrowych komórek. Programując bakterie, które kierują układem odpornościowym tak, aby celował w te mutacje specyficzne dla nowotworu, możemy opracować skuteczniejsze terapie, które stymulują własny układ odpornościowy pacjenta wykrywać i zabijać komórki nowotworowe” – mówi dr Nicholas Arpaia, profesor nadzwyczajny mikrobiologii i immunologii w Vagelos College of Physicians and Surgeons na Uniwersytecie Columbia, który kierował badaniami wraz z dr. Talem Danino, profesorem nadzwyczajnym inżynierii biomedycznej w Columbia School of Inżynieria.
„W miarę włączania dodatkowych optymalizacji bezpieczeństwa poprzez dalsze programowanie genetyczne, zbliżamy się do momentu przetestowania tej terapii na pacjentach” – dodaje.
Bakterie w leczeniu raka
Bakterie wykorzystuje się w leczeniu raka od końca XIX wieku, kiedy dr William Coley, chirurg w szpitalu w Nowym Jorku, zaobserwował regresję nowotworu u podgrupy pacjentów z nieoperacyjnymi guzami, którym wstrzyknięto bakterie. Bakterie są nadal stosowane w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego we wczesnym stadium. Naukowcy wiedzą teraz, że niektóre bakterie mogą w naturalny sposób migrować do nowotworów i kolonizować je, gdzie mogą rozwijać się w środowisku często pozbawionym tlenu i lokalnie wywoływać odpowiedź immunologiczną.
Jednak stosowane w ten sposób bakterie zwykle nie kontrolują precyzyjnie ani nie kierują odpowiedzią immunologiczną w celu zaatakowania raka. „Same te cechy zazwyczaj nie zapewniają bakteriom wystarczającej mocy, aby stymulować odpowiedź immunologiczną zdolną do zniszczenia guza, ale stanowią dobry punkt wyjścia do zbudowania nowej dziedziny terapii przeciwnowotworowej” – mówi dr Nicholas Arpaia.
Bezpieczne pobudzanie wielu części układu odpornościowego
Nowy system zaczyna się od probiotycznego szczepu E. coli bakteria. Następnie naukowcy dokonali wielu modyfikacji genetycznych, aby precyzyjnie kontrolować sposób, w jaki bakterie wchodzą w interakcję z układem odpornościowym i uczyć go, jak indukować zabijanie nowotworu.
Skonstruowane bakterie kodują docelowe białka – zwane neoantygenami – specyficzne dla leczonego nowotworu. Te dostarczane przez bakterie neoantygeny szkolą układ odpornościowy do atakowania i atakowania komórek nowotworowych, które wyrażają te same białka. Neoantygeny wykorzystuje się jako cele nowotworowe, tak że normalne komórki, którym brakuje białek znakujących raka, zostają pozostawione same sobie. Ze względu na naturę układu bakteryjnego i dodatkowe modyfikacje genetyczne opracowane przez naukowców, te bakteryjne terapie przeciwnowotworowe jednocześnie pokonują mechanizmy immunosupresyjne wykorzystywane przez nowotwory do blokowania układu odpornościowego.
Te modyfikacje genetyczne mają również na celu blokowanie wrodzonej zdolności bakterii do unikania ataków immunologicznych przeciwko sobie. Ze względów bezpieczeństwa oznacza to, że zmodyfikowane bakterie mogą być łatwo rozpoznane i wyeliminowane przez układ odpornościowy, a także szybko usunięte z organizmu, jeśli nie wykryją guza.
Testy na myszach wykazały, że te misternie zaprogramowane bakteryjne szczepionki przeciwnowotworowe rekrutują szeroką gamę komórek odpornościowych, które atakują komórki nowotworowe, jednocześnie zapobiegając reakcjom, które normalnie tłumiłyby ataki immunologiczne kierowane przez nowotwór.
Szczepionka bakteryjna po podaniu myszom, zanim rozwinęły się nowotwory, ograniczała także rozwój nowotworu i zapobiegała ponownemu wzrostowi tych samych nowotworów u wyleczonych myszy, co sugeruje, że szczepionka może zapobiegać nawrotom nowotworu u pacjentów, którzy doświadczyli umorzenie.
Personalizacja
U ludzi pierwszym krokiem w tworzeniu szczepionek mikrobiologicznych byłoby sekwencjonowanie nowotworu pacjenta i identyfikacja jego unikalnych neoantygenów za pomocą bioinformatyki. Następnie bakterie zostaną zmodyfikowane tak, aby wytwarzały duże ilości zidentyfikowanych neoantygenów, a także innych czynników immunomodulujących. Po wstrzyknięciu pacjentowi, którego nowotwór ma być leczony, bakterie kierowałyby się do guzów, czułyby się jak w domu i stale wytwarzały i dostarczały swój ładunek opracowanych „leków”.
Po aktywacji przez szczepionkę bakteryjną układ odpornościowy zostanie poproszony o wyeliminowanie komórek nowotworowych, które rozprzestrzeniły się po całym organizmie, i zapobiegnie dalszemu rozwojowi przerzutów.
Ponieważ każdy nowotwór ma swój własny zestaw neoantygenów, immunoterapia będzie dostosowana do każdego pacjenta. „Czas leczenia będzie w pierwszej kolejności zależał od czasu potrzebnego na sekwencjonowanie guza. Następnie musimy jedynie wyhodować szczepy bakteryjne, co może nastąpić dość szybko. Wytwarzanie bakterii może być prostsze niż w przypadku innych platform szczepionek” – mówi Danino.
Bakterie mają także za zadanie przeciwdziałać zdolności nowotworu do szybkich mutacji i unikania leczenia. „Ponieważ nasza platforma umożliwia dostarczanie tak wielu różnych neoantygenów, teoretycznie komórkom nowotworowym trudno jest utracić wszystkie cele na raz i uniknąć odpowiedzi immunologicznej” – mówi Arpaia.
Naukowcy uważają, że ich podejście może odnieść sukces tam, gdzie wcześniejsze szczepionki przeciwnowotworowe się nie powiodły. W tym ostatnim przypadku, chociaż można indukować odpowiedzi immunologiczne przeciwko neoantygenom nowotworowym, bezpośrednia modulacja immunosupresyjnego środowiska nowotworu nie jest osiągnięta w takim stopniu.
Arpaia dodaje: „Bakterie umożliwiają dostarczanie leków w większym stężeniu, niż jest to tolerowane, gdy związki te są podawane ogólnoustrojowo do całego organizmu. W tym przypadku możemy ograniczyć dostarczanie leków bezpośrednio do guza i lokalnie modulować sposób stymulowania układu odpornościowego. „
Więcej informacji
Badanie nosi tytuł „Probiotyczne wektory dostarczania neoantygenów do precyzyjnej immunoterapii nowotworów”.
Wszyscy autorzy: Andrew Redenti, Jongwon Im, Benjamin Redenti, Fangda Li, Mathieu Rouanne, Zeren Sheng, William Sun, Candice R. Gurbatri, Shunyu Huang, Meghna Komaranchath, YoungUk Jang, Jaeseung Hahn, Edward R. Ballister, Rosa L. Vincent , Ana Vardoshivilli, Tal Danino i Nicholas Arpaia (wszyscy w Kolumbii).
Badania zostały sfinansowane z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia (R01CA249160, R01CA259634, U01CA247573 i T32GM145766) oraz programu Searle Scholars, a także z pilotażowego grantu medycyny precyzyjnej Roya i Diany Vagelos.
Andrew Redenti, Jongwon Im, Tal Danino i Nicholas Arpaia złożyli tymczasowy wniosek patentowy w Urzędzie Patentów i Znaków Towarowych Stanów Zjednoczonych w związku z tym dziełem.
