Genetyczne potwierdzenie podejrzenia „dziedzicznego raka jelita grubego” ma ogromne znaczenie dla opieki medycznej nad dotkniętymi rodzinami. Jednakże wielu wariantów zidentyfikowanych w znanych genach nie można jeszcze wiarygodnie sklasyfikować pod kątem ich roli przyczynowej w powstawaniu nowotworu. Pod kierownictwem Szpitala Uniwersyteckiego w Bonn (UKB) i Uniwersytetu w Bonn międzynarodowy zespół badaczy ponownie ocenił znaczenie medyczne znacznej liczby niejasnych wariantów i w ten sposób znacznie zmniejszył ich liczbę. Wyniki badania zostały właśnie opublikowane w czasopiśmie Amerykański dziennik genetyki człowieka.
W rodzinach z dziedzicznymi chorobami nowotworowymi występuje wysokie ryzyko rozwoju niektórych nowotworów, takich jak rak jelita grubego lub rak piersi. W przypadku wielu powszechnych dziedzicznych zespołów nowotworowych istnieją obecnie bardzo skuteczne, intensywne i wczesne programy badań przesiewowych w kierunku nowotworu oraz inne środki zapobiegawcze. Dlatego też dla rodzin dotkniętych chorobą niezwykle ważne jest szybkie wykrycie i wiarygodna diagnoza dziedzicznej predyspozycji.
Jednak w wyniku coraz bardziej kompleksowych badań genetycznych coraz więcej wariantów genetycznych znajduje się w odpowiedzialnych genach, których przyczynowe znaczenie dla rozwoju nowotworów jest nadal niejasne. Nazywa się je wariantami o niepewnym znaczeniu (VUS). W rezultacie ponad 50 procent wariantów niektórych genów wymienionych w publicznych międzynarodowych bazach danych (w szczególności ClinVar) to obecnie VUS. „Nie można ich używać do diagnozowania ani do testowania zdrowych osób z grupy ryzyka; z drugiej strony często powodują dużą niepewność, ponieważ u nosicieli VUS może występować zwiększone ryzyko nowotworu” – mówi współautorka dr Isabel Spier z Instytutu Instytut Genetyki Człowieka.
Wiele wariantów genów nie ma znaczenia dla powstawania nowotworu
Naukowcy z Centrum Dziedzicznych Zespołów Nowotworowych przy UKB od lat pracują nad identyfikacją nowych genetycznych przyczyn dziedzicznych chorób nowotworowych. Aby rozwiązać problemy związane z interpretacją VUS, pod kierownictwem Instytutu Genetyki Człowieka opracowano specjalne kryteria klasyfikacyjne, mające na celu usprawnienie oceny wariantów w badaniu VUS. gen APC. Dziedziczne zmiany genetyczne w tym genie są odpowiedzialne za rodzinną polipowatość gruczolakowatą (FAP), jedną z najczęstszych przyczyn dziedzicznego raka jelita grubego czy dziedzicznych chorób polipowych przewodu pokarmowego. W ramach panelu ekspertów ds. leczenia dziedzicznego raka jelita grubego / wariantów polipowatości (VCEP) grupa badawcza prof. Stefana Aretza współpracuje z międzynarodowym i multidyscyplinarnym zespołem ekspertów w oparciu o współpracę między Międzynarodowym Towarzystwem Dziedzicznych Nowotworów Gastrointestinal Guz (InSiGHT) a Instytutem Zasoby dotyczące genomu klinicznego (ClinGen). „Opracowane przez nas kryteria klasyfikacji specyficzne dla genu pozwoliły nam teraz na przeklasyfikowanie znacznej części VUS gen APC do kategorii istotnej z medycznego punktu widzenia” – mówi prof. Aretz, który jest także członkiem Transdyscyplinarnego Obszaru Badawczego (TRA) „Life & Health” na Uniwersytecie w Bonn.
Zespół badawczy ocenił wszystkie z ponad 10 000 APC warianty linii zarodkowej wymienione w publicznych bazach danych ClinVar i LOVD. Spośród wariantów wstępnie sklasyfikowanych jako łagodne lub patogenne około 95 procent pozostało w swojej pierwotnej kategorii. Natomiast 41 procent VUS zdeponowanych w ClinVar i 61 procent VUS zostało przeklasyfikowanych do klas istotnych klinicznie, przy czym zdecydowana większość z nich była łagodna. Wykazano także, że ekstensywna eksploracja danych, czyli wszechstronne wyszukiwanie wszystkich dostępnych na całym świecie informacji genetycznych i klinicznych na temat wariantu genetycznego, bardzo skutecznie przyczynia się do lepszej klasyfikacji. Ogólnie rzecz biorąc, łączna liczba VUS została zmniejszona o 37 procent. „Ponieważ byliśmy w stanie ocenić dużą część VUS jako nieszkodliwe warianty norm, wszyscy nosiciele tych wariantów na całym świecie odczuli ulgę” – mówi współautor, prof. Aretz, który pragnie podkreślić bliską współpracę z pierwszym autorem, dr Xiaoyu Yin z Melbourne w Australii podczas sześciomiesięcznego pobytu jako gościnny naukowiec w UKB. Badanie wykazało również wykonalność klasyfikacji wariantów w dużych zbiorach danych, co mogłoby w przyszłości służyć również jako możliwy do uogólnienia model interpretacji wariantów innych genów.
