Złamanie kodu kręgów DNA w chorobie nowotworowej: potencjalna terapia

Artykuły, które zostaną opublikowane jednocześnie w Natura w listopadzie 6, szczegółowo opisuje częstość występowania i prognostyczny wpływ kręgów, zwanych ecDNA dla pozachromosomalnego DNA, w prawie 15 000 ludzkich nowotworów; podkreślić nowy sposób dziedziczenia, który obala podstawowe prawo genetyki; i opisują terapię przeciwnowotworową skierowaną do kręgów, która jest już w fazie badań klinicznych.

Zespół, znany pod wspólną nazwą eDyNAmiC, to grupa międzynarodowych ekspertów, na czele której stoi profesor patologii dr Paul Mischel. W 2022 roku Mischel i zespół eDyNAmiC otrzymali grant w wysokości 25 milionów dolarów w ramach inicjatywy Cancer Grand Challenges, aby dowiedzieć się więcej o kręgach. Cancer Grand Challenges, inicjatywa badawcza współzałożona przez Cancer Research UK i National Cancer Institute w Stanach Zjednoczonych, wspiera globalną społeczność interdyscyplinarnych, światowej klasy zespołów badawczych, aby podejmowały najtrudniejsze wyzwania związane z rakiem.

„Jesteśmy w trakcie zupełnie nowego rozumienia powszechnego i agresywnego mechanizmu wywołującego raka” – powiedział Mischel, będący profesorem założycieli firmy Fortinet. „Każdy artykuł z osobna jest godny uwagi, a razem wzięte stanowią główny punkt zwrotny w naszym postrzeganiu inicjacji i ewolucji raka”. Mischel jest także pracownikiem naukowym Sarafan ChEM-H na Uniwersytecie Stanford Medicine.

Mischel jest współautorem każdego z trzech artykułów; Howard Chang, lekarz medycyny, profesor dermatologii i genetyki, profesor badań nad rakiem z Wirginii i Danii oraz badacz z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa, jest współautorem dwóch z trzech artykułów i współautorem trzeciego papier.

Te okręgi, ecDNA, są małe i często zawierają kilka genów w swoim kolistym DNA. Często geny te są genami związanymi z nowotworem, zwanymi onkogenami. Kiedy komórka nowotworowa zawiera wiele ecDNA kodujących onkogen, mogą one przyspieszyć wzrost komórki i pozwolić jej ominąć wewnętrzne punkty kontrolne mające na celu regulację podziału komórki. ECDNA czasami kodują także geny białek, które mogą tłumić reakcję układu odpornościowego na rozwijający się nowotwór, co jeszcze bardziej sprzyja wzrostowi guza.

Większa częstość występowania, niż wcześniej sądzono

Do niedawna uważano, że jedynie około 2% nowotworów zawiera znaczące ilości ecDNA. Jednak badania przeprowadzone w 2017 roku w laboratorium Mischela wykazały, że małe kółka są szeroko rozpowszechnione i prawdopodobnie odgrywają kluczową rolę w powstawaniu nowotworów u ludzi. W 2023 roku Mischel i Chang wykazali ponadto, że ich obecność przyspiesza transformację nowotworową w komórkach przedrakowych.

W pierwszym z trzech artykułów, którego Chang jest współautorem, a Mischel jest współautorem, badacze z Wielkiej Brytanii oparli się na ustaleniach Mischela z 2017 r., analizując częstość występowania ECDNA u prawie 15 000 pacjentów z nowotworem i 39 typów nowotworów . Odkryli, że 17,1% nowotworów zawierało ecDNA, że ecDNA było bardziej rozpowszechnione po terapii celowanej lub leczeniu cytotoksycznym, takim jak chemioterapia, oraz że obecność ECDNA była związana z przerzutami i gorszym przeżyciem całkowitym.

Naukowcy wykazali również, że kręgi mogą zawierać nie tylko onkogeny wywołujące raka i geny modulujące odpowiedź immunologiczną, ale także, że inne mogą zawierać jedynie sekwencje DNA zwane wzmacniaczami, które kierują ekspresją genów w innych kręgach poprzez połączenie dwóch lub większej liczby ecDNA. .

„To był w pewnym sensie heretycki pomysł” – powiedział Chang. „EcDNA z elementami wzmacniającymi same w sobie nie przynoszą żadnej korzyści komórce; muszą współpracować z innymi ecDNA, aby pobudzić wzrost komórek nowotworowych. Jeśli spojrzeć na to przez konwencjonalną soczewkę, obecność ecDNA, które kodują wyłącznie wzmacniacze, nie byłaby Nie wydaje się to stanowić problemu, ale praca zespołowa i fizyczne połączenie między różnymi typami kręgów jest w rzeczywistości bardzo ważne w rozwoju raka”.

„To badanie jest próbą gromadzenia i analizy danych” – powiedział Mischel. „Wyciągnęliśmy kluczowe wnioski na temat tego, którzy pacjenci chorzy na raka są dotknięci chorobą oraz jakie geny lub sekwencje DNA znajdują się w ecDNA. Zidentyfikowaliśmy tło genetyczne i sygnatury mutacyjne, które dają nam wskazówki dotyczące powstawania i rozwoju nowotworów”.

Mischel i Chang są współautorami drugiej pracy, w której badano, w jaki sposób kręgi ecDNA są segregowane na komórki potomne podczas podziału komórek nowotworowych. Zazwyczaj ecDNA segreguje losowo podczas podziału komórki. W rezultacie niektóre nowe komórki mogły mieć wiele ecDNA, podczas gdy ich komórki siostrzane nie miały żadnego. Ten rodzaj genetycznego rzutu kostką zwiększa prawdopodobieństwo, że przynajmniej część populacji komórek nowotworu będzie miała odpowiednią kombinację ecDNA, aby uniknąć wyzwań środowiskowych lub lekowych, i przyczyni się do rozwoju lekooporności.

Chang, Mischel i ich współpracownicy wykazali, że ta koncepcja jest nadal do pewnego stopnia aktualna. Odkryli jednak, że w przeciwieństwie do chromosomów transkrypcja ecDNA – proces kopiowania sekwencji DNA do instrukcji RNA, które są następnie wykorzystywane do tworzenia białek – nie słabnie podczas podziału komórki. W rezultacie ecDNA pracujące w tandemie pozostają ze sobą połączone podczas podziału komórki i segregują się razem jako jednostki wielokołowe do komórek potomnych.

Nowe spojrzenie na groszek

„To wywraca do góry nogami zasadę Gregora Mendla dotyczącą niezależnego asortymentu genów, które nie są fizycznie połączone sekwencjami DNA” – stwierdził Mischel, odnosząc się do biologa i zakonnika augustianów, który jako pierwszy opisał sposób dziedziczenia cech podczas swoich badań nad grochem w latach sześćdziesiątych XIX wieku. „To naprawdę wspaniałe i ogromna niespodzianka”.

„Komórki potomne, które wielokrotnie dziedziczą szczególnie korzystne kombinacje kręgów ecDNA, powinny być rzadkie, jeśli segregacja każdego rodzaju kręgów jest naprawdę przypadkowa” – powiedział Chang. „Jednak to badanie wykazało, że takich „wydarzeń z jackpotem” było o wiele więcej, niż można by się spodziewać. To jak dostać dobre rozdanie w pokerze. Komórki nowotworowe, które ciągle otrzymują takie dobre rozdania, mają ogromną przewagę. Teraz rozumiemy jak to się dzieje.”

Jednak te jackpoty podkreślają słabość komórek nowotworowych. Chang i Mischel oraz zespół eDyNAmiC zdali sobie sprawę, że istnieje nieodłączne napięcie między transkrypcją a replikacją, a każda z nich jest przeprowadzana przez maszynerię białkową poruszającą się wzdłuż nici DNA. Kiedy mechanizmy transkrypcji i replikacji zderzają się, proces zostaje zatrzymany, a komórka aktywuje wewnętrzne punkty kontrolne, aby wstrzymać podział komórki do czasu rozwiązania konfliktu.

Trzecia praca, której współautorami są Chang i Mischel, donosi, że blokowanie aktywności ważnego białka punktu kontrolnego zwanego CHK1 powoduje śmierć komórek nowotworowych zawierających ecDNA hodowanych w laboratorium i powoduje regresję guza u myszy z guzem żołądka napędzane przez kręgi DNA.

„To odwraca sytuację w sprawie tych komórek nowotworowych” – powiedział Chang. „Są uzależnieni od tej nadmiernej transkrypcji; nie mogą się powstrzymać. Zrobiliśmy z tego lukę, która skutkuje ich śmiercią”.

Obecnie w fazie prób

Wyniki były na tyle obiecujące, że inhibitor CHK1 znajduje się obecnie we wczesnej fazie badań klinicznych z udziałem osób chorych na określone typy nowotworów, które mają wiele kopii onkogenów w ecDNA.

„Te artykuły pokazują, co może się wydarzyć, gdy badacze z wielu różnych laboratoriów połączą siły dla wspólnego celu” – powiedział Mischel. „Nauka jest przedsięwzięciem społecznym i wspólnie, poprzez wiele możliwości zbieżnych danych z bardzo różnych źródeł, pokazaliśmy, że te odkrycia są realne i ważne. Będziemy nadal badać biologię ecDNA i wykorzystywać tę wiedzę z korzyścią dla naukowców pacjentów i ich rodzin.”

Mischel, Mariam Jamal-Hanjani, lekarz medycyny, profesor genomiki nowotworów i przerzutów w Cancer Research UK Lung Cancer Center of Excellence na University College London Cancer Institute oraz dr Charles Swanton, zastępca dyrektora klinicznego w Francis Crick Institute współstarsi autorzy artykułu na temat częstości występowania i wpływu ecDNA u prawie 15 000 pacjentów chorych na nowotwory; Współautorami są współautorzy badań klinicznych Chris Bailey i starszy bioinformatyk Oriol Pich z Instytutu Francisa Cricka. Jamal-Hanjani jest także honorowym konsultantem onkologii medycznej w dziedzinie translacyjnej onkologii płuc w fundacji UCL Hospitals NHS Trust.

Mischel i Chang są współautorami artykułu szczegółowo opisującego mechanizmy dziedziczenia ecDNA; doktorant King Hung; doktorant Matthew Jones, PhD; doktor habilitowany Ivy Tsz-Lo Wong, PhD; i doktorant Ellis Curtis są głównymi autorami badania.

Mischel, Chang i dr Christian Hassig, dyrektor naukowy Boundless Bio, są starszymi autorami artykułu opisującego nowe podejście terapeutyczne ukierunkowane na ECDNA w komórkach nowotworowych. Doktor habilitowany Jun Tang, PhD; instruktor patologii, lek. med. Natasha Weiser; i doktor habilitowany Guiping Wang, PhD, są głównymi autorami badania.

Mischel i Chang są współzałożycielami naukowymi Boundless Bio, firmy onkologicznej z siedzibą w San Diego, opracowującej metody leczenia raka w oparciu o biologię ecDNA. Boundless Bio jest sponsorem badania 1/2 fazy dotyczącego inhibitora CHK1 u osób z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi z amplifikacją onkogenu.

Dzięki Cancer Grand Challenges zespół eDyNAmiC jest finansowany przez Cancer Research UK i National Cancer Institute, przy hojnym wsparciu Cancer Research UK ze strony Emerson Collective oraz The Kamini i Vindi Banga Family Trust.